Нина Веселовская - Наркотики

Интервал содержания в плазме: 30 – менее 2000 нг/мл. При оральном приеме дозы от 0,46 до 0,58 мг/кг шестью пациентами концентрация в плазме: 140–220 нг/мл, при дозе от 0,85 до 1,33 мг/кг – 340–580 нг/мл, при дозе от 20 до 200 мг в течение 24 ч – от 59 до 1675 нг/мл. При ежедневной дозе 40 мг средняя дневная концентрация в плазме 182 нг/мл, а при дозе 80 мг – 420 нг/мл (см. также табл. 1).

Таблица 1. Концентрация метадона и метаболитов в плазме и моче наркоманов, нг/мл.

Таблица 2. Концентрация оптических изомеров метадона и метаболита в биожидкостях, мкг/мл.

Моча собрана в интервале 0–24 часа, кровь – спустя 24 часа после приема.

Около 85% МТД связывается с белками плазмы (в основном с альбуминами и в меньшей степени с глобулинами).

Концентрация R–(–)–МТД и S–(+)–МТД в плазме при введении рацемического МТД различается в зависимости от индивидуальных особенностей организма и, возможно, дозы (табл. 2). Так, для пациента, получавшего в течение 3 дней разделенную дозу в сумме по 25–27,5 мг МТД в день, отношение концентраций изомеров R–(–)–МТД/S–(+)–МТД в среднем составило 0,8 (N–3). Для второго пациента, получавшего ежедневно в течение 6 дней разделенную дозу в сумме 10–20 мг МТД, R–(–)–МТД/S–(+)–МТД – 1,21 (N=6). Концентрация энантиомеров в первом случае: 15,3–21,7 нг/мл, во втором: 5,8–25,9.

Рис. 1. Метаболизм метадона в организме человека. 1 – метадон, 2 – промежуточный продукт деметилирования метадона, 3 – 2–этилиден–1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин (ЭДДП), 4 – 2–этил–5–метил–3,3–дифенил–1–пирролин (ЭМДП), 5 – пара–гидрокси–ЭДДП, 6 – пара–гидрокси–ЭМДП, 7 – метадол (промежуточный продукт), 8 – норметадол, 9 – 4–диметиламино–2,2–дифенил–валериановая кислота, 10 – промежуточный продукт деметилирования метаболита (9), 11 – 1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин–2–он, 12 – пара–гидроксиметадон, 13 – N–оксид метадона.

Распределение . МТД быстро выходит из системы кровообращения и локализуется в тканях: печени, легких, почках, селезенке. Небольшая часть достигает мозга. Объем распределения 5 л/ кг.

Метаболизм МТД проходит главным образом в печени. Основные направления биотрансформации (см. рис. 1): отщепление метильной группы от азота (2) с последующей спонтанной циклизацией до основного метаболита ЭДДП (3) и второго метаболита ЭМДП (4). Другие процессы метаболизма дают еще по крайней мере 9 метаболитов. Наиболее важные из них: гидроксилирование МТД и обоих метаболитов в пара–положение фенильного кольца (5, 6, 12), окисление МТД до метадола (7) с последующим N–деметилированием (8), N–оксидирование (13). Окислительное дезалкилирование МТД ведет к образованию кислотного метаболита (9), который далее подвергается циклизации в кетопроизводное пирролидина (11). Все основные метаболиты фармакологически неактивны.

Метаболиты метадона:

■ 2–этилиден–1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин (ЭДДП).

■ 2–этил–5–метил–3.3–дифенил–1–пирролин (ЭМДП).

■ пара–гидрокси–метадон.

■ пара–гидрокси–ЭДДП

■ пара–гидрокси–ЭМДП

■ Норметадон.

■ N–оксид метадона.

■ 4–диметил амино–2,2–дифенил–валериановая кислота.

■ 1,5–диметил–3,3–дифенил–пирролидин–2–ОН.

Основной метаболит метадона – ЭДДП образует два оптических изомера: R–(–)–(ЭДДП) и S–(+)–ЭДДП.

Через 24 ч с мочой выводится 20–60% дозы, в виде нативного МТД – около 33% дозы, ЭДДП – 43%, ЭМДП – 5–10% дозы. При хроническом приеме содержание ЭДДП в суточной моче вдвое превышает содержание нативного соединения. Неконъюгированные соединения составляют около 75% выведенной дозы. Мочевая экскреция увеличивается в кислой среде. С каловыми массами выводится до 30% дозы, это количество уменьшается с увеличением дозы. В табл. 1 приведены концентрации МТД и метаболитов в плазме и моче людей, принимавших МТД.

Фармакокинетика оптических изомеров R–(–)–МТД и S–(+)–МТД различна, т.е. стереоселективна. Разница в значениях концентраций изомеров в биожидкостях значительна, при этом отмечается преобладание R–(–)–МТД (табл. 3). Особенно это характерно для мочи: в 100% из 40 исследованных случаев, в меньшей степени – для плазмы и сыворотки крови: в 20–50% случаев. В волосах содержание R–(–)–МТД превышает содержание S–(+)–МТД в 90% случаев.

Концентрация рацемического МТД в суточной моче пяти пациентов, проходивших лечение от опийной зависимости, после орального приема разовой дозы 45–90 мг МТД лежит в интервале 1,61–9,22 мкг/мл. Количество R–(–)–(МТД) превышает количество S–(+)–(МТД) в 1,5–2,5 раза, а количество основного метаболита ЭДДП выше неизмененного МТД (сумма обоих энантиомеров) в 2–5 раз (табл. 2).

Содержание МТД и метаболитов в волосах двух пациентов, проходивших лечение от героиновой наркомании дозами 60 и 80 мг/день в течение 6 мес, составило (нг/мг волос): МТД 10,1–21, ЭДДП 0,5–2,6, ЭМДП – не детектируется. Эти величины согласуются с данными, полученными при анализе 18 образцов волос наркоманов: МТД не выше 15 нг/мг, ЭДДП найден в 13 образцах в следовых количествах, ЭМДП определен только в 1 образце из 18 также в следовых количествах. При определении содержания оптических изомеров ЭДДП в волосах девяти наркоманов с героиновой зависимостью, проходивших лечение МТД в рамках детоксикационной программы, найдено, что хотя количества R – и S–ЭДДП различаются, четкого преобладания какого–либо изомера нет: в трех случаях из девяти выше содержание R–изомера, в пяти – S–изомера. Диапазон концентраций R–ЭДДП 0,42–1,73 нг/мг, S–ЭДДП – 0,40–2,10 нг/ мг, R–МТД 2,58–10,22 нг/мг и S–МТД 1,89–9,53 нг/мг.

Таблица 3. Концентрация оптических изомеров в биожидкостях и волосах при приеме рацемического метадона, нг/мл, нг/мг