Нина Веселовская - Наркотики

В моче и меконии (см. главу опиаты) 16 новорожденных, чьи матери приобрели зависимость от метадона, детектированы МТД и метаболит ЭДДП. В меконии концентрация ЭДДП в среднем превышает концентрацию МТД в 9,6 раза, при этом в 8 образцах присутствует только метаболит.

Минимальная летальная доза для случайного потребителя 50 мг, для наркоманов до 200 мг или более. Для не наркоманов токсические реакции проявляются при концентрации в плазме 1–2 мкг/мл. Концентрация МТД в плазме выше 2 мкг/мл может быть смертельной.

В табл. 4 и 5 приведены величины, отражающие распределение МТД в тканях и биожидкостях организма в случаях со смертельным исходом, приписываемым действию МТД.

Таблица 4. Содержание метадона и метаболита в биожидкостях и органах в смертных случаях, приписываемых действию метадона. Мкг/мл, мкг/г (Ср. – среднее значение, п – число случаев).

Таблица 5. Содержание метадона в печени и моче в трех смертных случаях, приписываемых действию сверхдозы метадона

Трамадол (ТРМ), химическое название: 2–(е)–[(диметиламино)–метил)–1–(е)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол, представляет собой синтетический опиоид со свойствами агониста–антагониста, анальгетик центрального действия средней силы, подобно кодеину, пентазоцину или пропоксифену. Он широко и эффективно применятся для обезболивания в терапии и хирургии, в частности при коронарных, онкологических или ортопедических болях.

Лекарственное средство представляет собой гидрохлорид ТРМ и выпускается под разными названиями: Маброн (Кипр), Мендесик и Традол (Индия), Синтрадон (Югославия), Протрадон (Чехия) и др., но самым распространенным в РФ является трамал.

На ранних стадиях изучения ТРМ, когда был установлен опиоидный механизм анальгетического действия (ТРМ обладает селективностью к мю–опиоидным рецепторам), его относили к наркотическим анальгетикам. Однако дальнейшие исследования и опыт применения в клинической практике показали низкий уровень побочных эффектов опиатного типа, к которым относятся, прежде всего, ослабление функции дыхания, проявление эйфории, развитие лекарственной зависимости и толерантности, при приеме терапевтических (100 мг) и даже трехкратных терапевтических (300 мг) доз ТРМ по сравнению с эквивалентными по анальгетическому действию дозами морфина. Побочные эффекты, типичные в случае приема опиоидов, такие как тошнота, головокружение, рвота, расслабленность, сухость рта встречаются при длительном употреблении ТРМ, однако не превышают 5% из общего числа зарегистрированных около 13 тысяч случаев. Еще более редки проявления угнетения дыхания, задержка мочи, запоры.

Развитие толерантности и лекарственной зависимости при длительном приеме терапевтических доз ТРМ является исключительным и не было отмечено при использовании ТРМ в течение трех месяцев (225–258 мг ежедневно), как и выраженного синдрома отмены. Специальными экспериментами с участием двенадцати бывших наркоманов и шести опийно–зависимых наркоманов, проходящих курс лечения метадоном, было показано, что ТРМ не продуцирует морфиноподобный эффект, имеет низкую наркотическую активность и не может служить заменой морфина при опийной наркомании для лиц с низкими или умеренными уровнями опиатной зависимости, по крайней мере до доз 300 мг. В отношении ингибирования мю–опиоидного связывания ТРМ в 10 раз менее эффективен, чем кодеин, в 1000 раз, чем метадон, и в 6000 раз, чем морфин. Для продуцирования морфиноподобных эффектов у толерантных субъектов требуются более высокие дозы.

По принятой в настоящее время классификации ТРМ не является наркотиком и отнесен к сильнодействующим средствам. При назначении ТРМ вводятся ограничения на некоторые виды деятельности, связанные с необходимостью проявлять быструю реакцию, а также рекомендуется избегать длительных периодов приема.

Тем не менее существуют указания на немедицинское использование ТРМ лицами с опиатной (героиновой) зависимостью в дозах, значительно превышающих терапевтические. В этом случае наблюдается большое количество побочных эффектов, в том числе развитие пристрастия к препарату. Это диктует необходимость исследования влияния высоких доз ТРМ и прямого сравнения с прототипическими опиоидными средствами.

По химической структуре ТРМ является производным циклогексанола и может существовать в виде двух стереоизомеров, отличающихся взаимным расположением заместителей. Стереоизомеры: 2–(е)–[ (диметиламино) метил]–1–(е)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол и 2–(а)–[(диметиламино)метил)–1–(е 1)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол (CAS 27203–92–5 и 152538–36–8, соответственно) имеют различную анальгетическую активность. Конфигурация, отображенная на рис. 1, относится к более активному стереоизомеру, что объясняется соответствием этой структуры пространственной структуре морфина. В лекарственных препаратах содержание менее активного стереоизомера обычно не превышает 1–2%. В свою очередь, каждый из стереоизомеров представляет собой рацемическую (1:1) смесь двух оптических изомеров: (–)– и (+)–энантиомеров.

Анальгетическое действие ТРМ осуществляется посредством двух одновременно протекающих в организме механизмов обезболивания: опиоидного (через влияние на опиоидные рецепторы) и неопиоидного (через влияние на моноаминергическую систему). Это было подтверждено влиянием на обезболивающий эффект ТРМ специфических антагонистов (налоксона и йохимбина – антагониста α 2–адреноцепторов).

Рис. 1. Конфигурация Трамадола в лекарственном средстве трамал: 2–(е)–[(диметиламино)метил]–1–(е)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол (CAS 27203–92–5).