Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

гом. Значение этих субстратов особенно возрастает при длительном голодании.

Этот краткий анализ ясно показывает, что поддержание стабильной концентрации глюкозы в крови жизненно важно для нормального функционирования организма, особенно центральной нервной системы. Действительно, снижение концентрации глюкозы в крови наблюдается достаточно редко, поскольку целый ряд эндокринных систем регулирует обмен веществ таким образом, чтобы ее концентрация в крови удерживалась на постоянном уровне. Из множества известных гормонов, способных влиять на концентрацию глюкозы в крови, почти все действуют на обмен веществ так, что ее концентрация увеличивается. К таким (глюкогенным) гормонам относятся быстродействующие катехоламины (адреналин и норадреналин) и глюкагон, а также медленнее действующие глюкокортикоиды (кортизол) и некоторые гормоны гипофиза (в частности, соматотропин). Противоположным эффектом обладает лишь один гормон — инсулин, который снижает концентрацию глюкозы в крови. Тем не менее ему принадлежит важнейшая роль в регуляции уровня глюкозы

Гликоген

Рис. 11.3. Основные пути метаболизма глюкозы. (АТФ — аденозин-трифосфат; цикл ЦТК — цикл трикарбоповых кислот.)

в крови, не говоря уже о других существенных метаболических эффектах этого гормона. Необходимо помнить, что при любом снижении секреции или ослаблении действия инсулина концентрация глюкозы в крови возрастает.

Именно недостаточность инсулина чаще всего обусловливает сахарный диабет, основным проявлением которого является повышенная концентрация глюкозы в крови. Это заболевание обычно характеризуется либо снижением продукции инсулина, либо нарушением чувствительности тканей к этому гормону. Дополнительную роль играет относительное повышение уровня глюкагона.

Неудивительно, что секреция многочисленных гормонов, регулирующих уровень глюкозы в крови, контролируется нервными влияниями (см. ниже).

Основные пути метаболизма глюкозы, в ходе которых образуется либо энергия в форме АТФ (гликолиз), либо запас энергетического субстрата (гликогенез), показаны на рис. 11.3. При-

менительно к сахарному диабету краткого упоминания заслуживают еще два пути метаболизма глюкозы — гликозилирование белков и полиольный путь.

Некоторые белки уже в норме содержат углеводный компонент, примем процесс их гликозилирования контролируется специфическими ферментами (например, образование гликопротеиновых гормонов аденогипофиза). Однако может происходить и неферментативное гликозилирование (гликирование) белков, которое тем выраженнее, чем выше концентрация глюкозы в крови. Поэтому при хроническом повышении уровня глюкозы количество гликированного гемоглобина становится надежным показателем качества регуляции метаболизма глюкозы.

Под влиянием фермента альдозоредуктазы глюкоза может превращаться в многоатомный спирт сорбитол (полиольный путь). Этот фермент присутствует в сетчатке и хрусталике глаза, почках, шванновских клетках и аорте, т. е. во всех тех тканях, которые часто поражаются при сахарном диабете. Сорбитол может затем медленно окисляться до фруктозы. В тканях, содержащих альдозоредуктазу (например, в сетчатке и хрусталике), накопление сорбитола приводит к изменению осмотического давления, в результате чего они вначале набухают, а затем в них ингибируется Na +,K +-ATOa3a. Этот процесс наряду с гли-козилированием белков хрусталика может лежать в основе таких осложнений хронического диабета, как ретинопатия и катаракта.

В этой главе рассматриваются только основные гормоны поджелудочной железы — инсулин и глюкагон (а также соматостатин), но из вышеприведенного анализа механизмов регуляции уровня глюкозы в крови должно быть ясно, что физиологическое и клиническое значение имеют и другие эндокринные системы, которые при необходимости также упоминаются.

Инсулин синтезируется в Р-клетках; начальным продуктом трансляции информационной РНК является крупная молекула-пред-шественник, называемая пре-проинсулином (приблизительно 12 кДа). При вхождении этой молекулы в шероховатую эндоп-лазматическую сеть от нее отщепляется сигнальная (лидерная) последовательность из 23 аминокислот. Оставшаяся молекула предшественника носит название проинсулина и представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 86 аминокислот (примерно 9 кДа), который спонтанно сворачивается таким образом, что внутри молекулы образуются два дисульфидных мостика. В комплексе Гольджи происходит упаковка проинсулина в гранулы, и в них осуществляется его протеолиз с образованием

Проинсулин

Инсулин

1-^-L-

С-пептид

а-цепь

1 77” 21

S S

Р-цепь

Инсулин

Рис. 11.4. Схема строения проинсулина и образующихся из него С-пептида и инсулина.

инсулина (примерно 5,8 кДа) и соединительного пептида (С-пептида). Молекула инсулина состоит из а-цепи (21 аминокислота) и Р-цепи (30 аминокислот), связанных друг с другом дисульфидными мостиками (рис. 11.4). Ген инсулина у человека расположен на 11-й хромосоме.

Инсулин хранится в гранулах, причем частично — в виде полимера и частично — в комплексе с цинком. Клетки поджелудочной железы в норме содержат достаточно большие запасы инсулина (примерно в 10 раз превышающие суточные потребности). Между синтезом и запасанием гормона, с одной стороны, и его секрецией, с другой, нет прямого сопряжения; иными словами, эти процессы регулируются независимо друг от друга.

Выброс содержимого гранул (инсулина и С-пептида в экви-молярных количествах) путем экзоцитоза в портальную кровь является кальцийзависимым процессом, в котором, по всей вероятности, принимают участие микротрубочки. Существует два вида секреции инсулина — базальная и стимулированная. Базальная секреция сохраняется даже во время голодания, когда уровень глюкозы в крови может быть ниже 4—5 ммоль/л. Секреция инсулина Р-клетками возрастает под действием многих стимулов, но все они (как следует из наблюдений in vitro) эффективны лишь при наличии определенного количества глюкозы. Подробнее эти стимулы рассматриваются в разделе, посвященном регуляции секреции инсулина. Секреция инсулина сопровождается изменением потенциала плазматической мембраны. Колебания внеклеточной концентрации глюкозы в физиологических пределах меняют частоту потенциалов действия, отводимых от клеток; повышение или снижение уровня глюкозы в перфузионной жидкости (в экспериментах in vitro) соответственно увеличивает или уменьшает число регистрируемых потенциалов действия.

Современная точка зрения на механизм секреции инсулина заключается в том, что стимул (например, повышение концентрации глюкозы в крови) увеличивает поступление ионов кальция в р-клетку, что связано, очевидно, с деполяризацией ее мембраны. При возрастании внутриклеточной концентрации кальция запускается некий сократительный процесс, в котором, по-видимому, участвует сеть микротрубочек, обеспечивающая перемещение гранул от центра клетки к ее плазматической мембране. В процессе секреции принимает участие и второй посредник, цАМФ; он скорее всего модулирует реакцию островковой клетки на первичный стимул. Сама секреция инсулина осуществляется путем экзоцитоза, при котором происходит слияние мембран гранул с клеточной мембраной, а затем — выброс содержимого гранул в окружающую клетку жидкость. Какая-то часть