Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

инсулина может секретироваться и другими путями, в том числе путем внутриклеточного разрыва гранул или выделения гормона из растворимого цитоплазматического запаса. Период по-лужизни инсулина в плазме составляет примерно 5 мин, причем наибольшая часть разрушается в печени и почках (главным образом путем отщепления цепей друг от друга).

Вместе с инсулином выделяется и некоторое количество проинсулина: на его долю приходится примерно 15% общей инсулиноподобной иммунореактивности плазмы. Биологической активностью проинсулина (составляющей приблизительно 7% от активности инсулина) можно пренебречь. К другим веществам, обладающим инсулиноподобной активностью, относятся сомато-медины, которые называются также инсулиноподобными факторами роста I и II (ИФР-1 и ИФР-П). Они синтезируются в печени, главным образом под влиянием аденогипофизарного со-матотропина (гормона роста) (см. главы 4 и 13).

Инсулин прежде всего регулирует процессы обмена веществ, причем главным образом — концентрацию глюкозы в крови. В своих тканях-мишенях он влияет как на мембранные, так и на внутриклеточные процессы. Некоторые из его эффектов перечислены в табл. 11.1.

Таблица 11.1. Некоторые эффекты инсулина Мембранные эффекты

1. Стимуляция транспорта глюкозы (и некоторых других моносахаридов)

2. Стимуляция транспорта аминокислот (особенно аргинина)

3. Стимуляция транспорта жирных кислот

4. Стимуляция поглощения клеткой К +и Mg 2+

Внутриклеточные эффекты

1. Стимуляции синтеза РНК и ДНК

2. Стимуляция синтеза белка

3. Усиленная стимуляция гликогенсинтазы (гликогенез)

4. Стимуляция глюкокиназы

5. Ингибирование глюкозо-6-фосфатазы

6. Стимуляция липогенеза

7. Ингибирование липолиза (ингибирование синтеза цАМФ)

8. Стимуляция синтеза жирных кислот 1 1 Значение этих эффектов инсулина мало изучено.

9. Активация М§ 2+-стимулируемой 1ч|а +/К +-АТФазы*

Попав в клетку, глюкоза быстро превращается в глюкозо-6-фос-фат, поэтому ее внутриклеточная концентрация остается крайне низкой. Уровень глюкозы в артериальной крови в норме поддерживается в пределах 4—8 ммоль/л (72 — 144 мг/100 мл), так что по обе стороны клеточной мембраны всегда существует градиент ее концентраций. Несмотря на это, однако, простая диффузия обеспечивает поступление в большинство клеток лишь небольшого количества глюкозы, которого явно недостаточно для удовлетворения их метаболических потребностей (даже при возрастании концентрационного градиента, как это имеет место при высокой гипергликемии). В присутствии же инсулина проникновение глюкозы в клетки резко усиливается. Этот эффект инсулина проявляется лишь при наличии концентрационного градиента глюкозы, конкурентно ингибируется другими моносахаридами (например, галактозой) и следует кинетике насыщаемого процесса. Таким образом, инсулин стимулирует процесс облегченной диффузии глюкозы, который осуществляется при участии чувствительных к гормону белковых транспортеров глюкозы (GLUT), расположенных на клеточной мембране. Эти транспортеры способны переносить глюкозу через клеточную мембрану в обоих направлениях, но ее поток зависит от концентрационного градиента, который направлен из внеклеточного пространства во внутриклеточное. В разных клетках найдены многочисленные GLUT, но инсулинзависимым является только один из этих белков — GLUT4, и именно он присутствует в мембранах клеток скелетных и сердечных мышц, а также жировой ткани.

Некоторые ткани полностью удовлетворяют свои потребности в глюкозе за счет инсулиннезависимых механизмов. Например, в клетки печени и центральной нервной системы глюкоза попадает с помощью инсулиннезависимых GLUT, и поглощение глюкозы этими тканями зависит только от ее уровня в крови. Кроме того, мембрану эритроцитов, клеток почек и кишечника глюкоза пересекает вместе с ионами натрия, которые поступают в клетки путем пассивной диффузии по градиенту концентрации.

Инсулин влияет и на внутриклеточные процессы обмена веществ. В печеночных и других клетках он стимулирует синтез гликогена, повышая активность гликогенсинтазы, что ускоряет включение гликозильных остатков в гликоген. Инсулин повышает также активность печеночной глюкокиназы; этот фермент катализирует фосфорилирование глюкозы (с образованием глю-козо-6-фосфата). Одновременно гормон ингибирует печеночную фосфатазу, которая дефосфорилирует глюкозо-6-фосфат, с образованием свободной глюкозы. Такие изменения активности печеночных ферментов обусловливают снижение продукции глюкозы и наряду со стимуляцией поглощения глюкозы периферическими клетками определяют снижение уровня глюкозы в крови, возникающее под влиянием инсулина. Возрастающая под действием инсулина утилизация глюкозы клетками обеспечивает сохранение запасов других внутриклеточных энергетических субстратов, таких как жиры и белки.

Инсулин стимулирует не только активный транспорт аминокислот в периферические клетки, но и непосредственно синтез белка. Поскольку эти два эффекта могут не зависеть друг от друга, инсулин влияет, очевидно, не только на клеточную мембрану, но и на внутриклеточные процессы. Стимуляции синтеза белка предшествует возрастание активности мРНК. Поскольку инсулин с трудом проходит сквозь мембраны клеток, в механизме его ядерного эффекта должен принимать участие второй посредник. Синтез белка под действием инсулина усиливается и вследствие возрастания количества поступающих в клетку аминокислот. С другой стороны, возрастание утилизации глюкозы замедляет распад белка. Ускорение синтеза и замедление распада белка под влиянием инсулина приводят к увеличению белковых запасов в клетке.

Все эти эффекты определяют важнейшую роль инсулина в регуляции процессов роста и развития.

Инсулин стимулирует поглощение и окисление глюкозы клетками жировой ткани. Он также стимулирует синтез липопротеиновой липазы в эндотелиальных клетках. Этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов, связанных с липопротеина-ми крови, и способствует поступлению жирных кислот в ади-поциты. Наряду с прямой стимуляцией липогенеза в печени и жировой ткани это приводит к увеличению запасов жира. Кроме того, инсулин ингибирует опосредуемый цАМФ липолиз, тормозя гормончувствительную внутриклеточную липопротеиновую липазу.

Присутствие инсулина необходимо для поддержания внутриклеточной концентрации ионов калия; этот эффект, по всей вероятности, является следствием прямого влияния гормона на клеточную мембрану.

Инсулин связывается специфическими димерными рецепторами, находящимися на мембранах клеток-мишеней и обладающими тирозинкиназной активностью (рис. 11.5). Эти рецепторы принадлежат к семейству близких белков, включающему также рецепторы ИФР-1 и ИФР-П, с которыми у них имеется некоторая гомология. В каждом рецепторе различают внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный домены, причем последнему присуща тирозинкиназная активность. Внеклеточные домены определяют специфичность связывания рецепторов с различными молекулами (лигандами) и, хотя основным лигандом инсулиновых рецепторов является именно инсулин, они в какой-то степени связывают также ИФР-1 и ИФР-П. Этим (по крайней мере частично) объясняется некоторая общность эффектов инсулина, ИФР-1 и ИФР-И.