Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Глюкагон представляет собой полипептид, состоящий из 29 аминокислот (приблизительно 3,5 кДа), который синтезируется в а-клетках островков Лангерганса. Синтез глюкагона происходит на рибосомах шероховатой эндоплазматической сети; вначале образуется крупный предшественник, пре-проглюкагон, который в комплексе Гольджи превращается в проглюкагон, а затем в глюкагон. Запасы гормона хранятся в цитоплазматических гранулах и выделяются путем экзоцитоза.

Помимо поджелудочной железы, различные формы иммуно-реактивного глюкагона (ИРГ) присутствуют в плазме крови и некоторых других тканях, таких как дно желудка (по крайней мере у собак). Они включают не только сам глюкагон, но и его предшественники и продукты деградации.

Глюкагон влияет на углеводный, белковый и жировой обмен, и главным результатом его действия является повышение концентрации глюкозы в крови. В периоды голодания именно этому гормону принадлежит ключевая роль в поддержании нужного уровня доступных энергетических субстратов в крови.

Глюкагон стимулирует гликогенолиз в печени, что приводит к увеличению образования глюкозы, которая может поступать в общий кровоток. Одновременно гормон усиливает и печеночный глюконеогенез.

Глюкагон (по крайней мере в опытах in vitro) стимулирует транспорт различных глюкогенных аминокислот в печень. Этот эффект должен играть важную роль в активации глюконеогенеза в печеночной ткани.

Чувствительная к глюкагону липаза усиливает липолиз в жировой ткани, вследствие чего в плазме возрастает уровень жирных кислот и глицерина. Глицерин может служить предшественником печеночного глюконеогенеза, а жирные кислоты способны превращаться в кетоновые тела, утилизация которых в качестве энергетического субстрата сберегает глюкозу.

Глюкагон связывается со специфическими рецепторами, расположенными на плазматической мембране клеток-мишеней. Эффектам глюкагона в печеночной и жировой тканях предшествуют активация аденилциклазы и увеличение концентрации цАМФ в цитоплазме. Считается, что он опосредует все эффекты глюкагона.

В отличие от инсулина значительные количества глюкагона сек-ретируются и в базальных условиях. Гипергликемия тормозит, а гипогликемия усиливает секрецию этого гормона, хотя механизм, посредством которого изменения концентрации глюкозы в крови влияют на его секрецию, остается неясным. Значительное влияние на секрецию глюкагона оказывают не только сниженные уровни глюкозы в крови, но и другие стимулы.

Выделение глюкагона возрастает при действии различных аминокислот (например, аргинина, аланина). Интересно, что эти же аминокислоты стимулируют и секрецию инсулина. Телеологическое объяснение этого внешне парадоксального факта сводится к тому, что глюкагон, противодействуя влиянию инсулина на уровень глюкозы в крови, сохраняет возможность его стимулирующего действия на проникновение в клетки аминокислот и синтез белка. Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что снижение уровня жирных кислот в крови также сопровождается усилением секреции глюкагона, тогда как гиперлипиде-мия несколько снижает концентрацию глюкагона в плазме. Физиологическое значение этих эффектов, однако, остается недоказанным (рис. 11.7).

Влияние симпатической нервной системы на секрецию глюкагона диаметрально противоположено ее влиянию на секрецию инсулина. Так, раздражение симпатических нервов (которое угнетает секрецию инсулина) усиливает секрецию глюкагона. Однако ацетилхолин, по-видимому, стимулирует секрецию глюкагона так же, как и секрецию инсулина. «Пушпульному» контролю секреции a-и Р-клеток со стороны симпатической нервной системы, несомненно, принадлежит значительная роль в регуляции уровня глюкозы в крови в определенных условиях, например при действии различных стрессоров.

Секрецию глюкагона стимулируют многие гормоны желудоч-

но-кишечного тракта, особенно панкреозимин-холецистокинин (ПЗ-ХЦК). Так, пероральный прием белка сопровождается большей реакцией глюкагона, чем можно было бы отнести на счет повышения уровня аминокислот в плазме, и такое усиление опосредуется, по-видимому, выделением ПЗ-ХЦК.

Инсулин и соматостатин ингибируют секрецию глюкагона. Выше уже упоминалось возможное значение в этом процессе па-ракринной регуляции, связанной с присутствием в островках клеток разных типов. Такое действие инсулина имеет важное значение при сахарном диабете, когда уровень инсулина и соответственно его ингибиторное действие на секрецию глюкагона снижаются. Поэтому концентрация глюкагона становится неадекватно высокой по отношению к уровню глюкозы в крови и, наверняка, играет роль в повышении ее уровня при данном нарушении обмена веществ.

При относительной или полной инсулиновой недостаточности (сахарный диабет) концентрация глюкозы в крови возрастает, превышая иногда 35 ммоль/л (примерно 600 мг на 100 мл плазмы). В норме проксимальные канальцы почек реабсорбируют всю фильтрующуюся в клубочках глюкозу, если только ее уровень в крови не превышает 10 ммоль/л (180 мг на 100 мл плазмы). При диабете гипергликемия оказывается выше этого порога, вследствие чего глюкоза выделяется с мочой (гликозурия), вызывая осмотический диурез (полиурия), хотя обусловленные глюкозой осмотические сдвиги невелики. Диурез отчасти может быть следствием торможения гипофизарной секреции вазопрессина. Чрезмерная потеря воды вызывает дегидратацию и жажду, приводящую к усиленному потреблению жидкости (полидипсия).

Усиление распада белка приводит к повышению уровня аминокислот в крови и их поступления в печень. В печени аминокислоты дезаминируются, и углеродные остатки глюкогенных аминокислот принимают участие в образовании глюкозы (глю-конеогенез), что еще больше усиливает гипергликемию. Уменьшение содержания белка способствует развитию слабости и потере массы тела, которые имеют место при данном заболевании.

Усиление липолиза приводит к возрастанию в крови концентрации свободных жирных кислот и глицерина, причем последний, вступая на путь глюконеогенеза, увеличивает уровень глюкозы в крови. Печень не может полностью утилизировать избыточные количества ацетилкоэнзима А в цикле трикарбоновых кислот, и поэтому возрастает образование ацетоуксусной кислоты. Это вещество либо восстанавливается до Р-гидроксимасляной кислоты, либо декарбоксилируется, образуя ацетон. Три этих соединения носят название «кетоновых тел». Таким образом, продукция кетоновых тел увеличивается, а периферическая их утилизация не может «справиться» с этим избытком. В результате повышается их уровень в крови (кетонемия). Поэтому усиленный катаболизм жира приводит к ацидозу (кетоацидозу), а также играет существенную роль в потере массы тела при сахарном диабете.