Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Сразу же после связывания гормона со своим рецептором тирозинкиназа активируется, что приводит к фосфорилирова-

Рис. 11.5. Димерный рецептор инсулина и последствия инсулиновой активации тирозинкиназы (GLUT — транспортер глюкозы).

нию внутриклеточных белков, опосредующих различные эффекты инсулина. В результате аутофосфорилирования рецепторов тирозинкиназы и перекрестного фосфорилирования соседних рецепторов (например, рецепторов ИФР-1) первоначальный сигнал усиливается (амплифицируется). Некоторые эффекты гормона могут быть следствием его прямого влияния на клеточную мембрану. Однако перемещение (транслокация) транспортеров глюкозы из внутриклеточных участков к плазматической мембране свидетельствует о том, что в изменении некоторых чисто мембранных процессов (например, транспорта глюкозы) участвуют и внутриклеточные механизмы действия инсулина.

Изменение же внутриклеточных процессов под влиянием этого гормона, почти наверняка, связано с системами вторых посредников. Так, липолиз в жировой ткани требует повышения внутриклеточной концентрации цАМФ, и блокирующее липолиз действие инсулина, возможно, опосредуется торможением синтеза цАМФ. Инсулин снижает уровень цАМФ и в печеночных клетках, тем самым тормозя гликогенолиз и глюконеогенез. Многочисленные исследования посвящены участию в действии инсулина и других вторых посредников, таких как цГМФ и ионы кальция, но их роль изучена хуже.

Наконец, имеются данные о возможности «интернализации» инсулин-рецепторного комплекса путем эндоцитоза. При этом инсулин может инактивироваться за счет протеолиза или расщепления дисульфидных связей, а рецептор — возвращаться обратно в мембрану или разрушаться. Этот процесс, возможно, играет особую роль в регуляции количества рецепторов. Между количеством инсулиновых рецепторов и концентрацией инсулина существует отрицательная корреляция. Например, при сахарном диабете II типа (инсулиннезависимом) на фоне возрастания концентрации инсулина в плазме количество рецепторов в жировой ткани может быть снижено («снижающая регуляция»), что и обусловливает тканевую нечувствительность к гормону (см. разделы, посвященные сахарному диабету).

В регуляции секреции инсулина р-клетками взаимодействует множество стимуляторных и ингибиторных влияний (рис. 11.6). Как уже упоминалось, инсулин секретируется даже в отсутствие каких-либо специфических стимулов, но и эта базальная секреция может частично отражать реакцию р-клеток на какой-то неизвестный стимул. В условиях же явной стимуляции происходит двухфазная секреция инсулина: в первые секунды она возрастает (немедленная реакция), затем снижается, после чего наблюдает-

Усиление гликогенеза Усиление гликолиза

Рис. 11.6. Регуляция продукции инсулина.

ся повторное, более медленное ее увеличение, которое может продолжаться довольно долго. Первым секретируется уже готовый инсулин, находящийся в тех гранулах, которые расположены максимально близко к клеточной мембране. Во вторую фазу выделяется инсулин из менее доступного внутриклеточного запаса. По мере продолжения стимуляции этот запас, вероятно, пополняется заново синтезируемым гормоном.

Главным стимулом к секреции инсулина служит повышение концентрации глюкозы в крови. При возрастании ее уровня выше 4 ммоль/л усиливается не только секреция, но и синтез новых молекул гормона. Пока точно неизвестно, каким образом изменения внеклеточного уровня глюкозы влияют на синтез и секрецию инсулина, хотя важную роль играет, по-видимому, сам метаболизм глюкозы в островковых клетках. Предполагается также существование специального рецептора глюкозы на мембране (З-клеток, но обнаружить его до сих пор не удалось. Мощны-

ми стимуляторами секреции инсулина являются и некоторые аминокислоты (например, аргинин). Что же касается жирных кислот, то у человека они обладают лишь слабым стимулирующим эффектом и поэтому вряд ли играют существенную роль в регуляции секреции инсулина.

Важное участие в этом процессе принимает автономная нервная система. Стимуляция симпатических нервов угнетает секрецию инсулина через а-рецепторы, расположенные на мембране Р-клеток. С другой стороны, активация Р-рецепторов, по-видимому, усиливает секрецию инсулина, но лишь в ответ на действие других стимулов. Это означает, что при активации Р-рецепторов возрастает содержание легко мобилизуемого гормона. Тем не менее преобладающий эффект симпатической стимуляции — ингибиторный. Стимуляция парасимпатических волокон оказывает противоположное действие; она усиливает секрецию инсулина.

Торможение секреции инсулина при стрессе опосредуется, по всей вероятности, повышением симпатической активности. Поскольку стресс сопровождается повышенной секрецией глюкогенных гормонов (например, катехоламинов, кортизола, соматотропина), которые повышают концентрацию глюкозы в крови, неудивительно, что секреция инсулина (противодействующего влиянию этих гормонов) при этом тормозится. Упомянутые эфферентные пути опосредуют влияние центральной нервной системы на секрецию инсулина и тем самым на уровень глюкозы в крови.

На секрецию инсулина влияют многие гормоны, причем эффект некоторых из них (по крайней мере отчасти) оказывается непрямым, т. е. связанным с вызываемым ими повышением концентрации глюкозы в крови. Одним из таких гормонов, который косвенно усиливает секрецию инсулина, является соматотропин. Механизм влияния катехоламинов (адреналина и норадреналина) более сложен (см. выше), но в их действии, несомненно, преобладает ингибиторный эффект, опосредуемый а-рецепторами и приводящий к повышению уровня глюкозы в крови. Стимулирующим действием на секрецию инсулина обладают глюкокортикоиды, эстрогены и прогестерон; их эффект отчасти связан со снижением чувствительности периферических тканей к инсулину, в результате чего возрастает основной стимул к секреции этого гормона — уровень глюкозы в крови.

Секрецию инсулина усиливают и гормоны желудочно-кишечного тракта, такие как гастрин, секретин и панкреозимин-холе-цистокинин. Действительно, пероральный прием глюкозы вызывает больший прирост секреции инсулина, чем внутривенное введение того же ее количества. По-видимому, действие гормонов желудочно-кишечного тракта «подготавливает» инсулиновую систему к предстоящему при еде внезапному возрастанию уровня глюкозы в портальной крови и значительно увеличивает количество инсулина, выделяющегося в ответ на данное количество глюкозы.

На секрецию инсулина влияют и другие островковые гормоны — глюкагон и соматостатин. Они могут поступать к Р-клет-кам с кровью, но скорее всего эти гормоны действуют местно. Действительно, концентрация этих гормонов (особенно соматостатина) в интерстициальном пространстве островков намного превышает их уровень в крови. Поэтому в регуляции секреции инсулина значительная роль могла бы принадлежать паракрин-ным эффектам.