Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ПОЛИПЕПТИД

Панкреатический полипептид (ПП) состоит из 36 аминокислот. Он найден только в F-клетках островков поджелудочной железы. Его секреция зависит в основном от содержания белка в диете, а точнее — от переваривания белка в тонком кишечнике. Острая гипогликемия также стимулирует его секрецию, по-видимому, через активацию холинергических волокон блуждающего нерва (электрическое раздражение этого нерва усиливает продукцию панкреатического полипептида). Физиологическая роль ПП все еще остается неясной; его основной эффект, очевидно, заключается в угнетении сокращений желчного пузыря и секреции ферментов поджелудочной железы.

Значение секреции гастрина какой-либо подгруппой островковых клеток в регуляции уровня глюкозы в крови до сих пор не установлено. Вполне вероятно, что он является лишь продуктом аномальных клеток опухоли поджелудочной железы.

Амилин (белок, синтезируемый (3-клетками) обладает метаболическими эффектами, противоположными эффектам инсулина. Он, например, стимулирует гликогенолиз в мышцах и печени и этим, как и другими свойствами (в частности, структурным сходством), напоминает нейропептид, связанный с геном кальцитонина (ПСГК). Физиологическая роль амилина неясна: для проявления его метаболических эффектов необходимы концентрации, намного превышающие нормальные. Не исключено, однако, что он оказывает паракринное (или аутокринное) влияние на секрецию других гормонов островковыми клетками, а также действует центрально, принимая участие в регуляции пищевого поведения.

КЛИНИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ

Как уже отмечалось, по всему желудочно-кишечному тракту распространена диффузная нейроэндокринная система. Все виды входящих в нее клеток удовлетворяют критериям АПУД-систе-мы, т. е. они способны поглощать и декарбоксилировать предшественники аминов. Методами иммуногистохимии, электронной микроскопии (ЭМ) и гибридизации in situ клетки этой системы удалось разделить на 16 типов. Теоретически любой из них может оказаться источником опухолевого роста в любых тканях. На самом деле 20 % островково-клеточных опухолей не выделяют никаких гормонов, хотя даже в них (иммуногистохимически и с помощью ЭМ) найдены содержащие гормоны гранулы. Кроме того, опухоли, выделяющие тот или иной гормон, нередко продуцируют и другие пептиды, но в клинически незначимых количествах: по-видимому, процесс дедифференцировки, характеризующий неопластическую трансформацию клеток АПУД-сис-темы, создает возможность экспрессии ранее репрессированных генов. Аналогичный процесс, вероятно, лежит в основе «эктопической» секреции гормонов опухолями неэндокринных тканей, например бронхогенным раком (см. главу 16).

Хотя нейроэндокринные клетки, потенциально способные секретировать большое количество гормонов, рассеяны по всему желудочно-кишечному тракту, большинство возникающих из них опухолей на самом деле локализуется в поджелудочной железе, так что хирургические подходы оказываются несколько более простыми, чем это могло бы показаться на первый взгляд. При таких опухолях нередко имеют место и другие компоненты синдромов множественной эндокринной неоплазии (МЭН) (см. главу 17). В той же главе упоминаются и мутации клеточных онкогенов и генов, подавляющих опухолевый рост, что, вероятно, и обусловливает появление таких опухолей.

Трудности их диагностики имеют двоякий характер: во-пер-вых, необходимо предвидеть возможность существования редких клинических синдромов, а во-вторых, нужно тщательно классифицировать случаи МЭН, проявляющейся другими, непанкреатическими опухолями. Для установления диагноза необходимо использовать все методы, позволяющие полностью охарактеризовать любую из описываемых ниже опухолей. Важно также досконально проверить неопухолевые причины повышения уровня тех или иных пептидов в сыворотке. Наконец, следует применять методы визуализации. Большую помощь оказывают КТ и МРИ, но двумя наиболее полезными методами являются ангиография высокого разрешения с цифровым вычитанием (с КТ или без нее) и, вероятно, изотопное сканирование. Возможность лечения таких опухолей значительно ограничивают злокачественный характер, многоочаговость и метастазирование большинства из них. В отдельных случаях помогает цитотоксическая химиотерапия, а при ВИПомах и глюкагономах находит применение аналог соматостатина октреотид.

Все эти опухоли встречаются крайне редко; судя по имеющимся данным, их общая частота не достигает и 5 на 1 млн населения. Основной интерес к ним связан с той информацией, которую они позволяют получить о нормальной физиологической роли тех или иных гормонов, а также относительно клеточной и молекулярной биологии опухолевого роста.

После первого описанного Золлингером и Эллисоном в 1955 г. случая появился целый ряд сообщений о тяжелой язвенной диспепсии, рецидивирующей после повторных операций на желудке. Во многих случаях имеет место и диарея, связанная с кислотной денатурацией липолитических и протеолитических ферментов. Часто наблюдается истинная стеаторея. Как и следует ожидать, уровень гастрина в сыворотке резко повышен и еще больше возрастает при внутривенном введении секретина; при гипергастринемии, вызванной многими другими причинами, эта реакция отсутствует. Одновременно с гастрином очень часто сек-ретируются панкреатический полипептид (ПП) и вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Это особенно характерно для синдрома МЭН-1, при котором гастринома присутствует примерно в 30 % случаев. Прием смешанной пищи сопровождается повышением уровней ПП и ВИП только у больных с гастриномой и поэтому может быть более специфическим диагностическим тестом.

Низкий pH желудочного содержимого, обусловленный секрецией соляной кислоты, ингибирует функцию нормальных гаст-ринпродуцирующих клеток желудка. И наоборот, любое снижение секреции соляной кислоты будет повышать уровень гастрина. Соответственно повышения его концентрации (хотя, как правило, и до меньшего, чем при гастриноме, уровня) следует ожидать при пернициозной анемии (характеризующейся резким атрофическим гастритом), приеме антагонистов Н,-рецепторов и ингибиторов протонного насоса, ваготомии и даже приеме высоких доз антацидов.

Введение крысам больших доз омепразола (ингибитора протонного насоса) вызывает гиперплазию энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудка с последующим образованием автономно функционирующих опухолей, по строению напоминающих спонтанные карциноидные опухоли. Отмена омепразола очень часто сопровождается исчезновением таких опухолей. Аналогичные доброкачественные карциноидные опухоли (называемые также аргирофильным карциноидозом) наблюдались также у людей с синдромом Золлингера—Эллисона и пернициозной анемией. По-видимому, избыток гастрина сам по себе является онкогенным фактором. Возникновение таких кар-циноидных изменений в ходе приема ингибиторов секреции соляной кислоты не описано, хотя теоретически этого исключить нельзя.