Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Развивающиеся яичники плода женского пола могут не вырабатывать гормоны, но клетки гранулезы (и в меньшей степени — теки) фолликулов в зрелых яичниках синтезируют стероидные гормоны (эстрогены), скелет которых состоит из 18 углеродных атомов. Эстрогены продуцируются также желтым телом, фетоплацентарным комплексом (во время беременности) и в небольшой степени надпочечниками.

Образование яичниковых эстрогенов предполагает синтез андрогенов (андростендиона, который может превращаться в тестостерон) из прогестерона. Предшественником последнего является образующийся из холестерина прегненолон. Как уже отмечалось, андрогены, продуцируемые клетками теки фолликулов, подвергаются ароматизации с образованием эстрогенов в клетках гранулезы. Таким образом, на протяжении фолликулярной фазы именно эти клетки являются главным источником эстрогенов. В клетках гранулезы образуется в основном 17(3-эстради-ол, а также небольшое количество менее активного эстрогена — эстрона. Эстрон может и сам превращаться в 17(3-эстрадиол. В крови из эстрона образуется еще менее активный эстроген — эстриол (рис. 8.5). Во время лютеиновой фазы эстрогены синтезируются клетками желтого тела.

Необходимо подчеркнуть, что важную роль в превращении андрогенов (главным образом, андростендиона) в эстрогены (эстрон) играет жировая ткань. Именно она оказывается основным источником эстрогенов в крови у женщин после наступления менопаузы, когда продуцирование этих гормонов яичниками прекращается. Действительно, уровень эстрогенов в крови у женщин, страдающих ожирением, в постменопаузальном периоде может быть нормальным или даже более высоким, чем у женщин пременопаузального возраста с нормальной массой тела. Это объясняется способностью жировой ткани превращать андростен-дион в эстрон, что компенсирует выпадение яичниковой продукции эстрадиола.

Превращение 17(3-эстрадиола в менее активные метаболиты и

экскретируемые продукты происходит главным образом в печени. Основными экскреторными продуктами являются более растворимые конъюгаты с серной или глюкуроновой кислотами. Сульфаты и глюкурониды выводятся из организма с желчью или мочой.

Примерно 70 % присутствующих в крови эстрогенов связано с белком плазмы, называемым секс-гормонсвязывающим глобулином (СГСГ); этот белок связывает также тестостерон. Остальные 25 % эстрогенов находятся в комплексе с альбумином плазмы. На протяжении менструального цикла содержание эстрогенов в плазме претерпевает резкие колебания. В фолликулярной фазе уровень 17(3-эстрад иол а возрастает с 75—300 пмоль/л (20— 80 пг/мл) до преовуляторного пика, составляющего 750—1800 пмоль/л (120—480 пг/мл). Затем он снижается, но в середине лютеиновой фазы наблюдается второй, обычно меньший пик: 350—1100 пмоль/л (95—300 пг/мл).

Эстрогены обеспечивают развитие и поддерживают структуру матки, фаллопиевых труб, шейки матки, влагалища, малых и больших половых губ и молочных желез. Выше (см. Эндометриальный цикл) уже отмечалось значение эстрогенов для роста

эндометрия на протяжении пролиферативной фазы, а также для синтеза рецепторов прогестерона в ткани матки.

Эстрогены увеличивают подвижность фаллопиевых труб и повышают возбудимость маточной мышцы, причем последний эффект связан с индукцией спонтанной пейсмекерной активности. Воздействуя на слизистую оболочку шейки матки, они стимулируют секрецию более водянистой и щелочной слизи, которая способствует сохранению и транспорту сперматозоидов. В период овуляции слизь становится чрезвычайно жидкой и образует в мазке папортникообразный рисунок (феномен арбори-зации). Эстрогены изменяют и цитологию влагалища, усиливая ороговение эпителия за счет повышенного синтеза кератина.

Эти гормоны могут вызывать некоторую задержку соли и воды в организме (по крайней мере отчасти этот эффект опосредован стимуляцией печеночной продукции ангиотензиногена). Они способствуют также выходу электролитов и воды из сосудистого русла, что иногда вызывает увеличение массы тела и такие специфические симптомы, как повышение чувствительности молочных желез перед менструацией. Это в какой-то степени объясняет раздражительность и чувство напряжения, возникающие в предменструальный период («предменструальное напряжение»).

Эстрогены обладают слабым анаболическим эффектом, но снижают содержание холестерина в крови. Последний эффект, возможно, связан с увеличением синтеза липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и торможением синтеза липопротеинов низкой плотности (ЛНП). ЛНП играют роль в генезе сердечнососудистых заболеваний, тогда как ЛВП уменьшают риск их развития. Это могло бы быть одним из факторов, определяющих меньшую частоту атеросклероза и сердечных заболеваний у женщин предменопаузального возраста. Еще один защитный эффект эстрогенов, исчезающий после наступления менопаузы, заключается в поддержании массы костной ткани. Механизм этого эффекта опять-таки не совсем ясен, но, возможно, в нем участвуют другие (опосредующие) факторы.

Развитие вторичных половых признаков у женщин (широкие бедра, отложение жира в области молочных желез и ягодиц и меньшее оволосение тела) определяется соотношением между эстрогенами и андрогенами. Все эти особенности внешнего облика женщин (по крайней мере отчасти) обусловливаются эстрогенами, реализующими свои эффекты в отсутствие высокого уровня андрогенов в крови. По всей вероятности, андрогены, как и эстрогены, влияют на центральную нервную систему и обе эти группы стероидов в какой-то мере определяют половое влечение и различные другие аспекты женского поведения. В разных отделах головного мозга присутствуют рецепторы и эстрогенов, и андрогенов, и гестагенов. Влияние этих гормонов на развитие моз-

га и их поведенческие эффекты активно изучаются в настоящее время.

Эстрогены стимулируют рост и развитие системы протоков молочных желез, что приобретает особое значение при беременности и лактации. Во время беременности эстрогенам принадлежит важная роль и в стимуляции роста миометрия (увеличения содержания в нем гликогена и актомиозина); они также придают миометрию чувствительность к действию окситоцина (см. раздел, посвященный родам).

Наконец, эстрогены во многом определяют изменения, происходящие во время менструального цикла, влияя на аденогипофиз и, вероятно, на гипоталамус по механизмам отрицательной и положительной обратной связи.

Эстрогены, будучи липофильными соединениями, легко проникают через мембраны клеток-мишеней и связываются со своими рецепторами — внутриклеточными фосфопротеинами, причем их фосфорилирование, возможно, играет роль в процессе дальнейшей активации. Взаимодействие гормона с рецептором придает последнему активную конфигурацию, создающую возможность взаимодействия (связывания) с гормончувствительными элементами ядерной ДНК. В результате активируется транскрипция определенных генов-мишеней.