Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Наиболее активным природным гестагеном в женском организме является прогестерон (стероидная молекула с 21 углеродным атомом). Прогестерон не только обладает собственными эндокринными эффектами, но и служит предшественником других стероидов во всех стероидпродуцирующих тканях. Прогестерон секретируется главным образом желтым телом во время лютеи-новой фазы менструального цикла и фетоплацентарным комплексом во время беременности. Однако в небольших количествах он также вырабатывается у того и другого пола корой надпочечников. Основным гестагеном, секретируемым клетками наружного слоя гранулезы в созревающем фолликуле с концом фолликулярной фазы, является 17а-гидроксипрогестерон. ,

В крови гестагены связываются транскортином (глобулином, который связывает и кортикостероиды, см. главу 5) и альбумином; в свободном виде находится примерно 2 % этих гормонов. Период полужизни прогестерона в крови составляет около 5 мин, а его основной метаболит — прегнандиол — образуется преимущественно в печени и в виде конъюгатов (главным образом глю-куронида) выводится с мочой.

В фолликулярной фазе менструального цикла концентрация прогестерона в плазме обычно составляет менее 5 нмоль/л (1,5 нг/мл), а в лютеиновой фазе она достигает максимума: около 40—50 нмоль/л (12—16 нг/мл). У мужчин его уровень в плазме гораздо ниже — примерно 1 нмоль/л (0,3 нг/мл).

Именно прогестерон обусловливает секреторные (гестационные) изменения в эндометрии, которые вкратце упоминались при описании эндометриального цикла. Этот гормон изменяет также секреторную активность шеечного и влагалищного эпителия, вследствие чего слизь становится более густой и менее проницаемой для сперматозоидов. Влияние прогестерона на миометрий, особенно во время беременности, противоположно влиянию эстрогенов: возбудимость мышцы и ее чувствительность к оксито-цину снижаются. По-видимому, это связано с гиперполяризацией клеточных мембран и торможением спонтанной пейсмекер-ной активности. Прогестерон стимулирует рост и развитие альвеолярной системы молочных желез, что имеет особое значение для лактации.

В высоких концентрациях прогестерон обладает натрийурети-ческим действием; принято считать, что в основе этого эффекта лежит взаимодействие прогестерона с почечными рецепторами альдостерона. В результате альдостерон теряет возможность стимулировать реабсорбцию натрия. Натрийурез приводит к усилению секреции альдостерона, и натриевый баланс в конце концов нормализуется. Это компенсаторное увеличение секреции альдостерона наряду с сользадерживающим влиянием эстрогенов может определять характерные симптомы в предменструальный период у некоторых женщин.

Секреция прогестерона сопровождается повышением базальной температуры тела (на 0,2—0,5 °С), которое происходит сразу же после овуляции и сохраняется на протяжении большей части лютеиновой фазы, пока уровень этого гормона в плазме не начнет снижаться. Повышение температуры часто считают результатом прямого влияния прогестерона на терморегуляторный центр в гипоталамусе: но эта точка зрения сегодня оспаривается. Как бы то ни было, повышение базальной температуры тела служит полезным индикатором свершившейся овуляции.

Прогестерон, вероятно, оказывает на центральную нервную систему и другие воздействия (например, участие в регуляции ее развития и определение особенностей поведения индивида), но эти эффекты недостаточно изучены, хотя наличие рецепторов прогестерона в определенных участках головного мозга не вызывает сомнений. Поведенческие и другие психологические сдвиги, сопровождающие предменструальный синдром, также могут быть связаны с изменением секреции прогестерона.

Наконец, прогестерон по механизму отрицательной обратной связи влияет на аденогипофиз и, возможно, на гипоталамус; тем самым он принимает участие в гормональной регуляции менструального цикла. Возможность его действия по механизму положительной обратной связи или его пермиссивной роли в эффекте эстрогенов, индуцирующем преовуляторный выброс ЛГ, рассматривается в следующем разделе (см. Регуляцию менструального цикла).

Прогестерон проникает в клетки-мишени путем диффузии и связывается со специфическими фосфорилированными белками-рецепторами, которые расположены, по всей вероятности, в клеточном ядре. Здесь гормонрецепторный комплекс взаимодействует с генами-мишенями, что активирует их транскрипцию. Последним этапом в механизме действия гормона является синтез определенных белков (например, ферментов), которые и опосредуют его специфические эффекты в клетке. Механизмы действия гормонов на уровне хромосом более подробно рассмотрены в главе 2.

В норме в женском организме вырабатывается гораздо меньшее количество андрогенов, чем в мужском, и их основным источником являются надпочечники. Тем не менее в ходе менструального цикла уровень андрогенов (во всяком случае их синтез клетками фолликулярной теки) в плазме нарастает, хотя их эффекты остаются неизвестными. На рис. 8.5 показана основная роль яичниковых андрогенов в качестве предшественников синтеза эстрогенов. При чрезмерном возрастании соотношения «андрогены/эстрогены» у женщин появляются признаки маскулинизации. Например, могут иметь место вирилизация и гирсутизм с нарушением менструального цикла. Избыточное влияние андрогенов считается причиной ряда симптомов поликистозной болезни яичников (ПКЯ).

Концентрация тестостерона в плазме у женщин в норме составляет 0,5—2,5 нмоль/л (0,15—0,7 нг/мл). Во время беременности она возрастает до 3—6 нмоль/л (0,9—1,7 нг/мл).

Сегодня не вызывает никаких сомнений то, что в тонкой регуляции процессов, происходящих в течение менструального цикла, принимает участие множество стероидных и нестероидных факторов. Тем не менее ключевая роль определенно принадлежит гормонам гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Так, менструальный цикл зависит от секреции яичниковых гормонов (эстрогенов и гестагенов), которая в свою очередь зависит от секреции гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) аденогипофизом и гона-дотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамусом. Регуляция менструального цикла связана не только с действием гормонов по механизмам обратной связи, но и с поступающими в гипоталамус сигналами из других отделов центральной нервной системы.

В начале каждого менструального цикла концентрация яичниковых стероидных гормонов в крови находится на базальном уровне и, следовательно, лишь в минимальной степени тормозит секрецию аденогипофизарных гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи. Под влиянием растущих концентраций ФСГ и ЛГ первичные фолликулы начинают развиваться. Совместное воздействие ЛГ (на продукцию андрогенов клетками теки) и ФСГ (на способность клеток гранулезы ароматизировать эти андрогены в эстрогены) обусловливает постепенное повышение уровня эстрогенов в крови. Растущая концентрация эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи начинает тормозить производство ФСГ, и примерно к дню 9 фолликулярной фазы оно снижается. Это торможение связано, вероятно, и с выделением яичниками поли-пептидного гормона—ингибина. Секреция другого гонадотропина (ЛГ) на данном этапе не снижается. Отчасти это обусловлено меньшей его чувствительностью к тормозному действию эстрогенов по механизму отрицательной обратной связи, но главным образом с тем, что на продукцию ЛГ ингибин не влияет. Прекращение стимулирующего действия ФСГ на рост фолликулов приводит к регрессии тех антральных фолликулов, которые сохраняют чувствительность к этому гормону (рис. 8.6).