Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

образом, что возникает возможность конденсации различных йодированных тирозильных остатков. В результате этой реакции образуются три- и тетрайодированные тирониновые группы (Т, и Т 4), все еще остающиеся в составе тиреоглобулина. Реакция конденсации происходит преимущественно на границе между фолликулярной клеткой и коллоидом и предшествует секреиии тиреоглобулина в коллоидную полость. Содержащий йодтиронины тиреоглобулин затем запасается в фолликулах в виде коллоида.

Работа йодидного насоса, органификация активного йода, синтез тиреоглобулина и реакция конденсации — все эти процессы стимулируются аденогипофизарным гормоном тиреотропи-ном (тиреотропным гормоном, ТТГ).

Тиреотропин стимулирует также захват коллоида клетками путем эндоцитоза. В этом процессе, по-видимому, принимает участие внутриклеточная сеть микротрубочек. Оказавшись в клет-

ке, капли коллоида сливаются с содержащими протеолитичес-кие ферменты лизосомами, которые быстро скапливаются у апикальной мембраны (где происходит эндоцитоз). Тиреоглобулин расщепляется и его йодированные компоненты попадают в цитоплазму. Моно- и дийодтирозины быстро дейодируются цитоплазматическими дегалогенезами, а образующиеся при этом молекулы тирозина и йодида могут вновь использоваться для синтеза тиреоглобулина. Молекулы же три- и тетрайодтиронина сек-ретируются в кровь (см. рис. 9.1). Все эти процессы стимулируются тиреотропином.

В щитовидной железе образуется преимущественно тироксин (Т 4). Средние концентрации Т, и Т 4в тиреоидной ткани составляют примерно 0,02 и 0,3 мкмоль/г (15 и 200 мкг/г) соответственно, тогда как в плазме их концентрации равны соответственно 1,4—3 (Т,) и 60—160 (Т 4) нмоль/л. Концентрация йодтиронинов в плазме максимальна вскоре после рождения (вероятно, это связано с выбросом тиреотропина в ответ на внезапное охлаждение) и за первые годы достигает уровня, который в дальнейшем остается практически постоянным. Хотя заболевания щитовидной железы у женщин встречаются чаще, чем у мужчин, уровень йодтиронинов в плазме, их продукция и обмен не имеют половых различий (особая ситуация — беременность).

Попав в кровь, Т, и Т 4в основном связываются с белками плазмы. Тироксин обладает высоким сродством к гликозилированно-му глобулину, который раньше называли тироксинсвязывающим, а теперь более точно — тиронинсвязывающим глобулином (ТСГ). Тироксин связывается и с преальбумином (тироксинсвязывающим преальбумином, ТСПА), а также (в небольших количествах) с альбуминовой фракцией. Из общего количества Т 4, присутствующего в крови, 75% связаны с ТСГ, 15—20% — с ТСПА и менее 0,05 % остаются в несвязанном (свободном) состоянии. Трийодтиронин транспортируется преимущественно в связанном с ТСГ виде; с альбумином связаны очень малые его количества, а с ТСПА он практически не связывается. Поскольку Т, обладает несколько меньшим сродством к белкам плазмы, чем Т 4, процент свободной его формы в плазме существенно выше (около 0,5), чем процент свободной формы Т 4. Это различие отчасти и определяет, вероятно, разницу в активности обоих гормонов. Поэтому Т 4(прочнее связанный с белками плазмы) дольше «живет» в крови (биологический период полужизни, ti /2, примерно 7—9 дней) и позднее начинает действовать (лаг-период приблизительно 72 ч), чем Т 3, ti /2которого составляет 2 дня, а латентный период — 12 ч.

NH,

’“О -™ 2-/ \

сн

I

соон

3,5-Дийодтирозин

^>=\ Г 2 но-у- сн г-с н

Рис. 9.2. Схема периферических превращений секретируемого щитовидной железой тироксина (Т 4) в биологически активный трийод-тиронин (Т 3) и биологически неактивный реверсивный трийодтиро-нин (рТ,).

Эстрогены уменьшают печеночный клиренс тиреоидных гормонов и усиливают синтез ТСГ в печени, что приводит к увеличению количества йодтиронинов в крови (например, при беременности).

Йодтиронины относительно легко проникают сквозь мембрану клеток. Частично этот транспорт в некоторых клетках-мишенях осуществляется, по-видимому, с помощью специальных переносчиков. Процесс переноса Т, и Т 4в клетки насыщаем, требует АТФ и зависит от внеклеточной концентрации Na +.

Тироксин может подвергаться дейодированию с образовани-

ем различных соединений, в структуре которых содержится меньше йода. Самым важным из таких превращений является конверсия Т 4в более активный Т 3. Секреция Т, щитовидной железой в норме определяет лишь 20 % внетиреоидного количества этого гормона, а остальная его часть образуется периферическими тканями путем монодейодирования наружного тирозильного кольца Т 4. В настоящее время это считается важным механизмом, посредством которого сами клетки регулируют количество активного гормона в своем ближайшем окружении (поскольку Т, в пересчете на моль активнее Т 4). Существуют различные дейодина-зы. Одна из них (тип 1) превращает Т 4в Т„ остающийся в плазме, тогда как другая (тип 2) образует Т 3для внутриклеточного использования. Хотя существование механизмов периферической конверсии позволяет считать Т 4прогормоном (т. е. циркулирующим в крови предшественником Т,), на самом деле Т 4также является «полноправным» гормоном, так как он способен и сам вызывать некоторые эффекты, обладая, по-видимому, собственными рецепторами в клетках-мишенях.

Периферические ткани могут превращать Т 4не только в более активный Т 3, но и в другое соединение, и такая конверсия, вероятно, также имеет физиологическое значение. При этом опять-таки происходит дейодирование Т 4>но йод отщепляется не от наружного, а от внутреннего тирозильного кольца. Образующийся метаболит носит название реверсивного Т 3(рТ 3). Однако такая «альтернативная» молекула трийодтиронина лишена биологической активности. Как показывают недавние исследования, в самой щитовидной железе образуется менее 3 % присутствующего в крови рТ 3; остальное его количество — результат периферической конверсии Т 4в тканях. Нормальная концентрация рТ, в плазме составляет приблизительно 0,3 нмоль/л. Поэтому вполне вероятно, что периферические ткани сами способны регулировать количество активного гормона в своем непосредственном окружении, увеличивая или уменьшая превращение Т 4либо в активный Т„ либо в неактивный рТ 3(рис. 9.2). Регуляторы переключения этих механизмов конверсии точно неизвестны, но основным фактором может быть состояние питания. Действительно, при недостатке калорий преобладает синтез рТ 3. Это свидетельствует о возможной роли механизма конверсии в качестве системы сохранения энергии в организме.

Оба тиреоидных гормона, Т 3и Т 4, вызывают одни и те же общие изменения в метаболизме и активности клеток. Наиболее известный эффект этих гормонов — повышение основного обмена (скорости метаболизма) во многих тканях. Повышение основного обмена означает рост потребления кислорода и увеличение теплопродукции (калоригенный эффект).