Джон Лейкок - Основы Эндокринологии

Взаимоотношения между йодтиронинами и катехоламинами не до конца понятны, но соединения, блокирующие катехол-аминовые (З-рецепторы, могут ослаблять тахикардию и другие проявления тиреотоксикоза. Одно из объяснений может заключаться в том, что йодтиронины стимулируют синтез Р-рецепто-ров (например, в сердечной мышце).

Йодтиронины абсолютно необходимы не только для физического роста, но и для психического развития. При их недостаточности в период между рождением и половой зрелостью ребенок остается не только физически, но и умственно отсталым (кретинизм) из-за недостаточного развития межклеточных контактов в головном мозге, гипоплазии нейронов коры больших полушарий и задержки миелинизации нервных волокон. Если гормональную недостаточность не ликвидировать в первые недели после рождения, изменения становятся необратимыми. Гипотиреоз у взрослых характеризуется замедлением умственных процессов, ослаблением памяти и потерей инициативности. Могут наблюдаться и нарушения психики. Время расслабления рефлексов, как правило, увеличивается.

Влияние тиреоидных гормонов на центральную нервную систему (возбуждение корковых процессов, стимуляция ретикулярной формации) принято связывать с потенцированием активности катехоламинов.

Йодтиронины довольно легко проникают через плазматические мембраны своих клеток-мишеней (по крайней мере отчасти — с помощью процессов активного транспорта) и связываются со специфическими внутриклеточными рецепторами. У человека найдены два гена, кодирующие рецепторы йодтиронинов (тиреоидные рецепторы, ТР). Оба они определяют синтез рецепторных белков, сродство которых к Т, в 10 раз превышает сродство

к Т 4и которые экспрессируются во всех чувствительных к Т, тканях. Таким образом, в разных тканях присутствуют рецепторы обоих видов, но отношения между ними могут различаться. Наследование генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам (что сопровождается проявлениями гипотиреоза) связано с одним из рецепторных генов (ТР-Р), и в настоящее время обнаружены многие его мутации, нарушающие рецепторное связывание йодтиронинов. Комплекс Т 3с рецептором, по всей вероятности, взаимодействует с определенными последовательностями димерной формы ядерной ДНК; в результате изменяется скорость транскрипции этих генов в мРНК, а затем — и скорость синтеза новых белков. Ядерный механизм действия, возможно, объясняет существование длительного латентного периода, предшествующего проявлению физиологических эффектов тиреоидных гормонов.

Сегодня продолжают изучаться возможные другие, неядерные механизмы действия.

Один из них, который раньше приписывали тироксину, заключается в «разобщении» окислительного фосфорилирования в

митохондриях, вследствие чего часть энергии, образующейся в процессе окисления, теряется в виде тепла. В таких условиях для образования того же количества АТФ требовался бы ускоренный обмен веществ (и, следовательно, увеличение потребления кислорода). Однако этот эффект регистрируется лишь при крайне высоких (токсических) концентрациях йодтиронинов, и его трудно связать с рядом других известных их эффектов. Поэтому в настоящее время за этим, механизмом не признают физиологической роли.

Сейчас исследуется еще два возможных механизма действия тиреоидных гормонов: 1) прямая стимуляция синтеза белка в митохондриях (которые увеличиваются в числе и размерах и в которых возрастают содержание и активность многих ферментов — в частности, ферментов дыхательной цепи); 2) прямое действие на транспортные механизмы плазматических мембран (например, на транспорт аминокислот), возможно, в результате стимуляции образования цАМФ, хотя не исключена и стимуляция мембранной АТФазы (рис. 9.3). С внутриклеточной системой цАМФ могут быть связаны и некоторые потенцирующие эффекты йодтиронинов.

Хотя единый механизм действия тиреоидных гормонов пока неизвестен, важнейшую роль в нем, почти наверняка, играет прямая стимуляция процессов транскрипции в ядре, приводящая к усилению внутриклеточного синтеза белка.

Необходимо подчеркнуть, что рецепторы тиреотропина имеют непосредственное отношение к заболеваниям щитовидной железы, поскольку с ними взаимодействуют различные антитела.

Большинство процессов синтеза и секреции йодтиронинов щитовидной железой регулируется аденогипофизарным гормоном — тиреотропином. Он стимулирует поглощение железой йодида из крови, повышая активность йодидного «насоса» или увеличивая число таких «насосов» на базальной мембране фолликулярных клеток. Он стимулирует активность пероксидазы и йодирование тирозильных остатков в молекулах тиреоглобулина, а также реакцию конденсации, в результате которой в недрах этого белка образуются йодтиронины. В то же время тиреотропин стимулирует синтез самого тиреоглобулина, ускоряя сборку аминокислот. Поглощение коллоидных капель путем эндоцитоза, их слияние с лизосомами и распад тиреоглобулина с высвобождением Т 3и Т 4в кровь — все эти процессы также стимулируются гормоном

аденогипофиза. Эффекты тиреотропина опосредуются стимуляцией мембранной аденилциклазы с последующим образованием цАМФ.

Наконец, тиреотропин оказывает тоническое «поддерживающее» влияние на щитовидную железу и ее кровоснабжение. При избытке тиреотропина увеличиваются число и размеры фолликулярных клеток, а в условиях длительной стимуляции щитовидной железы возрастает ее васкуляризация, и железа в конечном счете гипертрофируется.

Секреция самого тиреотропина контролируется главным образом гипоталамическим трипептидом, тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ), который поступает к тиреотрофным клеткам аденогипофиза по местной системе портального кровообращения (см. главу 2). На секрецию тиреотропина влияет и другой гипо-таламический нейропептид (соматостатин), который ингибирует тиреотрофные клетки. Секреция тиреотропина регулируется также концентрацией T, и Т 4в крови. Эти гормоны тормозят выде-

ление тиреотропина по механизмам непосредственной и опосредованной отрицательной обратной связи, замыкающейся соответственно на аденогипофизарном и гипоталамическом уровнях (рис. 9.4). Эстрогены повышают чувствительность тиреотрофов гипофиза к ТРГ, вероятно, стимулируя синтез его рецепторов, и это определяет одно из половых различий в состоянии гонадно-тиреоидной оси.

Глюкокортикоиды коры надпочечников тормозят аденогипофизарную секрецию тиреотропина только в случае их повышенной концентрации в крови, как это имеет место при синдроме Кушинга. Фармакологические количества глюкокортикоидов снижают и чувствительность тиреотрофных клеток к ТРГ, что также наблюдается при синдроме Кушинга.