Юрий Захаров - Новые методы лечения сахарного диабета 1 типа

Было продемонстрировано в экспериментальных моделях мыши с диабетической нефропатией, что почечная экспрессия VEGF-B находится в соотношении с тяжестью заболевания. Ингибирование передачи сигналов VEGF-B у мыши с диабетической нефропатией снижает ренальную липотоксичность, тормозит развитие ассоциированной с диабетической нефропатией патологии, и предотвращает нарушение почечной функции. Кроме того, было показано, что повышенные уровни VEGF-B встречаются у пациентов с диабетической нефропатией, и на основе этого было предположено, что воздействие на VEGF-B представляет собой новый подход к лечению диабетической нефропатии.

«Reducing VEGF-B Signaling Ameliorates Renal Lipotoxicity and Protects against Diabetic Kidney Disease» http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(17)30039-6

«В клинической практике стали доступны средства, блокирующие сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor – VEGF), являющийся ключевым звеном в механизме как неоваскуляризации, так и сосудистой гиперфильтрации в сетчатке.

Пегаптаниб («Макуген», Eyetech Pharmaceuticals⁄Pfizer) – это связанный с полиэтиленгликолем нейтрализующий РНК-аптамер, обладающий максимально высоким аффинитетом к VEGF165. Как было показано в эксперименте на грызунах, интравитреальное применение пегаптаниба значительно подавляет лейкостаз, патологическую ретинальную неоваскуляризацию и VEGF-опосредованную клеточную гиперфильтрацию. FDA (Food and Drug Administration, США) одобрил применение пегаптаниба в лечении отечной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) в декабре 2004 г.

Ранибизумаб («Люцентис», Genentech⁄Roche) был специально разработан для предотвращения неоваскуляризации при ВМД путем изменения структуры крысиных длинноцепочечных моноклональных антител. Ранибизумаб в отличие от пегаптаниба связывает и подавляет биологический эффект всех изоформ VEGF человека. В экспериментальной модели лазер-индуцированной хориоидальной неоваскуляризации у нечеловекообразных обезьян интравитреальное введение ранибизумаба подавляло возникновение новых сосудов и уменьшало сосудистую проницаемость существующих сосудов. FDA одобрил применение ранибизумаба при отечной ВМД в июне 2006 г.

Бевацизумаб («Авастин», Genentech⁄Roche) был создан из мышиных антител к VEGF. Подобно ранибизумабу он связывает все изоформы VEGF. Несмотря на недостаточное количество проведенных рандомизированных исследований, интравитреальное введение бевацизумаба используется для лечения неоваскуляризации при ВМД, но оно пока не одобрено официальными органами.

Пегаптаниб, ранибизумаб и бевацизумаб в настоящее время доступны в качестве анти-VEGF препаратов. Пока применение данных препаратов занимает дополнительное место к традиционному лечению. Их использование позволяет улучшить отдаленный прогноз, уменьшить потребность в проведении лазеркоагуляции сетчатки и провести предоперационную подготовку (перед витрэтомией или антиглаукоматозной операцией) и снизить риск послеоперационных осложнений».

Кузьмин А. Г., Липатов Д. В., Смирнова О. М., Шестакова М. В. Офтальмохирургия №3 2009: «Анти-VEGF препараты для лечения диабетической ретинопатии».

Ответ Т-лимфоцитов на Β-клетки имеет отчетливый воспалительный фенотип у детей с диабетом типа 1 по сравнению со взрослыми.

(«β-cell specific T-lymphocyte response has a distinct inflammatory phenotype in children with Type 1 diabetes compared with adults»).

При диагнозе диабет 1 типа провоспалительная аутореактивность значительно более распространена, фокусируется на более широком диапазоне целей и больше ориентирована на инсулин / проинсулин у детей, чем у взрослых. Это интерпретируется как свидетельство более агрессивного иммунологического ответа в младшей возрастной группе, которое особенно характеризуется потерей толерантности к проинсулину. Эти данные свидетельствуют о существовании возрастной гетерогенности в патогенезе диабета 1 типа, который может иметь отношение к развитию иммунологических методов лечения.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27151105

Это очень важно в процессе терапии, учитывается ли это в рамках ОМС? Нет.

Во время очной консультации пациентов, помимо прочего, мы проводим очень необычное исследование. Рука кладется на специальное устройство-сканер, который является фактически очень чувствительным фотоспектрометром, способным оценить состояние организма через кожу без прокола. Сканер определяет так называемые «конечные продукты гликирования»; имея специальное программное обеспечение, можно даже соотнести данные с глюкозилированным гемоглобином.

«Skin autofluorescence is associated with arterial stiffness and insulin level in endurance runners and healthy controls – Effects of aging and endurance exercise»

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/

S053155651630403X? via%3Dihub

На самом деле предназначение этого устройства намного более существенное – предупреждение ранних осложнений на самом раннем доклиническом этапе, когда явных признаков и жалоб просто нет. Как это работает?

В процессе приготовления продуктов питания отдельные компоненты взаимодействуют между собой. Особое значение среди этих процессов имеет взаимодействие сахаров и белков, так называемое неферментативное гликозилирование (реакция Майяра).

Эта реакция может происходить в разных видах: как в процессе приготовления пищи, так и в нашем организме при повышении уровня глюкозы. В конце этой и ряда других реакций происходит образование так называемых «конечных продуктов гликирования», которые являются метаболитами, «клеточным мусором», который засоряет клетку и перестраивает всю ее работу.

Реакция Майяра – химическая реакция между аминокислотой и сахаром, которая происходит при нагревании. Примером такой реакции является жарка мяса или выпечка хлеба, когда в процессе нагревания пищевого продукта возникает типичный запах, цвет и вкус приготовленной пищи. Эти изменения вызваны образованием продуктов реакции Майяра. Не надо путать гликацию и гликозилирование. Гликопротеины – важные биохимические соединения, образующиеся с помощью ферментов и выполняющие специфические функции (гиалуроновая кислота и хондроитин сульфат). Когда сахар реагирует с протеинами без участия ферментов, то в результате получаются AGE, которые вредны для организма.

Согласно теории Мэйларда, белковые сшивки образуются в результате повреждающего действия моносахаров. Этот процесс многоступенчатый. Он начинается обратимой гликацией: восстановленный сахар (глюкоза, фруктоза, рибоза и др.) присоединяется к концевой α-аминогруппе белка. Происходит это спонтанно, без участия ферментов. В данном случае вещества, образованные первичной конденсацией белка и восстановленного сахара, называются продуктами Амадори (Amadori products). В дальнейшем продукты Амадори подвергаются необратимым модификациям (окислению, конденсации, структурным перестройкам и проч.).