Юрий Захаров - Новые методы лечения сахарного диабета 1 типа

В результате формируется достаточно разнообразная группа веществ, получившая обобщенное название Advanced Glycosylation End-products (AGE). AGE медленно накапливаются в тканях и обладают многими негативными эффектами.

Реакция гликирования включает несколько этапов: этап первый – конденсация. Реакция Майяра начинается, когда сахар соединяется с аминокислотой. В целом, это реакция дегидратации сахара с формированием воды, а продукт конденсации быстро теряет воду по мере превращения в основания Шиффа. Основания Шиффа характеризуются двойной связью углерода с азотом, а азот в них связан с арильной или алкильной группой (H-C=N-R). Далее основание Шиффа приобретает кольцевую структуру. Эта перестройка структуры под названием «перегруппировка Амадори» формирует кетозамин в процессе изменения молекулярной структуры вокруг атома кислорода. Если в качестве альдозы взять глюкозу, а в качестве аминокислоты глицерин, тогда в результате перегруппировки Амадори получим 1-амино-1-диокси-2-фруктозу или монофруктозаглицерин. Перегруппировка Амадори является ключевым этапом в формировании промежуточных компонентов, участвующих в реакции потемнения. Этап второй – распад, разложение. Продукт, полученный в результате реакции Амадори, может распадаться тремя различными способами, в зависимости от условий.

В реакции разложения аминокислоты выходят из оснований Шиффа и затем проходят процесс декарбоксилирования, катализируемого кислотами. Новые основания Шиффа легко гидролизируются до аминов и альдегидов. В результате разложения Стеккера выделяется CO 2и происходит реакция трансаминации, которая соединяет азот с меланоидами. Образующиеся альдегиды вносят вклад в появление аромата и участвуют в формировании меланоидинов.

Третий этап— полимеризация и потемнение. Этот этап характеризуется образованием темного пигмента и запаха жареного. Образование меланоидинов является результатом полимеризации высоко реактивных компонентов на поздней стадии реакции Майяра. Могут появляться ароматы – солода, поджаренной хлебной корочки, карамели или кофе.

В конце всех этих преобразований образуются «конечные продукты гликации», Advanced Glycosylation End-products (AGE), которые оказывают неблагоприятный эффект на обмен веществ. Разумеется, среди этих соединений есть и относительно безвредные, а есть и очень токсичные. Для токсичных конечных продуктов гликации есть название – гликотоксины. Реакция Майяра происходит не только при приготовлении пищи. Эта реакция между белками и сахарами (так называемое гликирование) имеет место и в живом организме. В нормальных условиях скорость реакции настолько мала, что ее продукты успевают удаляться. Однако при резком повышении сахара в крови при диабете реакция значительно ускоряется, продукты накапливаются и способны вызвать многочисленные нарушения (например, гиперлипидемии). Особенно это выражено в крови, где резко повышается уровень поврежденных белков (например, концентрация гликозилированного гемоглобина является показателем степени диабета).

Накопление измененных белков в хрусталике вызывает тяжелое нарушение зрения у больных диабетом. Накопление некоторых поздних продуктов реакции Майяра, так же как и продуктов окисления, которое происходит с возрастом, приводит к возрастным изменениям в тканях. Наиболее распространенным поздним продуктом реакции является карбоксиметиллизин, производное лизина. Карбоксиметиллизин в составе белков служит биомаркером общего оксидативного стресса организма. Он накапливается с возрастом в тканях, например в коллагене кожи, и повышен при диабете.

В форме AGE глюкоза становится своеобразным молекулярным клеем, который делает кровеносные сосуды неэластичными и стенозными. Она вызывает воспаление, которое, в свою очередь, приводит к гипертрофии гладких сосудистых мышц и внеклеточного матрикса. Эти процессы способствуют атерогенезу (развитию атеросклероза), который протекает с большей скоростью у диабетиков из-за повышенного уровня глюкозы. Два самых распространенных карбонильных конечных продукта гликации в теле – метилглиоксаль и глиоксаль. Помните, что карбонилы – побочные продукты первой стадии реакции Майяра и являются реактивными соединениями. Метилглиоксаль и глиоксаль могут получаться из глюкозы без прохождения полного цикла реакции Майяра. В силу своей реактивности метилглиоксаль играет большую роль в образовании поздних продуктов гликирования в процессе реакции Майяра. Более того, он считается важнейшим из гликирующих реагентов (то есть ковалентно связывающихся с аминогруппами белков, таких как глюкоза, галактоза и др.), приводящих к нарушению функций белков при диабете и старении.

Под действием АGE модифицируются различные биомолекулы. Это, разумеется, приводит к ухудшению структуры различных органов. Одним из основных белков кожи, а также сухожилий, связок и костей является коллаген. Он составляет ни много ни мало 20—30% от массы всего тела и именно происходящие с ним изменения ответственны за появление морщин, снижение эластичности кожи и т. п. В нормальном состоянии между триплетами тропоколлагена существуют сшивки, то есть ковалентные химические связи, которые придают коллагеновым волокнам необходимые механические свойства. Однако с возрастом количество сшивок между тропоколлагеновыми единицами увеличивается.

Этот процесс, протекающий с участием такого распространенного в тканях вещества, как глюкоза, более интенсивно происходит у больных сахарным диабетом. Именно изучение последнего и пролило свет на коллагеновую теорию старения.

Похожие процессы, правда, протекающие при высокой температуре, вызывают образование коричневой корочки на хлебобулочных изделиях. Вам эта коричневая корочка ничего не напоминает? К чему же приводит увеличение числа сшивок между молекулами коллагена? Первое следствие этого явления, как вы можете догадаться, – изменение механических свойств тканей.

Естественно, это касается и кожи, которая с возрастом теряет свою эластичность, то есть становится более жесткой. Увеличение количества связей в коллагене снижает его эластичность. Такое изменение на молекулярном уровне может являться причиной утолщения базальной мембраны, например в мезангиальном матриксе почек, и приводить к почечной недостаточности при диабете, а также быть причиной возрастного снижения функции почек.

Этот механизм играет роль в сужении артерий, уменьшении сосудистого кровотока и снижении гибкости сухожилий. Показано, что в коллагене кожи коротко- и долгоживущих видов животных уровень маркера гликозилирования пентозидина обратно пропорционален видовой максимальной продолжительности жизни.