Светлана Подымова - Болезни печени

Эхокардиография – ценный метод для диагностики амилоидных поражений сердца: увеличивается толщина стенок желудочков и перегородки, коррелирующие с застойной сердечной недостаточностью.

Увеличение печени выявляется в 1/3 наблюдений, однако спленомегалия имеет место лишь в 5% наблюдений.

У 1/3 пациентов наблюдается повреждение почек с отечно–нефротическим синдромом, медленно развивающейся почечной недостаточностью.

Другие симптомы связаны с инфильтрацией амилоидозом тех или других органов и нарушением их функции.

Нарушение вегетативной нервной системы приводит к ортостатической гипотензии, импотенции, нарушениям потоотделения, диарее, периферической полиневропатии.

Макроглоссия отмечается у 10% больных. На шее, лице, глазах выявляется геморрагическая пурпура. Геморрагии (петехии, пурпура) связаны с незначительным повреждением кожи вследствие повышенной ломкости сосудов.

Могут поражаться легкие и желудочно–кишечный тракт, однако в большинстве случаев этот процесс протекает бессимптомно.

На амилоидоз может указывать наличие каких–либо из описанных клинических симптомов, а также присутствие М–белка в сыворотке крови или моче. Для уточнения диагноза необходимо гистологическое исследование (см. раздел «Диагностика»).

Амилоид А является вторым типом описанного амилоида. Белком–предшественником служит компонент сыворотки SAA, синтезируемый в печени, концентрация которого может возрастать в 100–200 раз при воспалении. Некоторые цитокины, продуцируемые клетками моноцитарного ряда (моноцит–макрофаг), такие как IL–1, FNO–α и IL–6, могут увеличивать уровень экспрессии гена этого белка в гепатоцитах и обусловливать выход SAA из гепатоцитов (схема 7).

Установлено, что большая часть вырабатываемого печенью SAA разрушается вблизи цитоплазматической мембраны макрофагов лизосомальными ферментами. Однако при резком усилении синтеза SAA доминирует внутримакрофагальное разрушение SAA, при этом из деградирующего белка образуются фибриллы амилоида.

Стимулирует сборку фибрилл амилоида в макрофаге–иммунобласте амилоидстимулирующий фактор (АСФ), который находят в тканях (селезенка, печень и др.) в предамилоидную стадию и при амилоидозе.

Схема 7. Патогенез АА–амилоидоза.

Роль амилоидобластов при различных видах системного амилоидоза могут выполнять разные клетки: макрофаги, Фибробласты, ретикулярные клетки и эндотелиоциты [Серов В.В., Шамов И.А., 1977; Тихонова Г.Н., 1977; Cohen et al., 1965].

При АА–амилоидозе поражаются в основном печень, селезенка, почки, реже – желудочно–кишечный тракт; сердце затрагивается реже, чем при AL–амилоидозе, а вовлечения периферических нервов вообще не наблюдается.

К инфекционным заболеваниям, вызывающим АА–амилоидоз, относятся туберкулез, бронхоэктазийная болезнь; к неинфекционным воспалительным заболеваниям – ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, а также семейная средиземноморская лихорадка.

Интересно отметить, что поражение почек может происходить медленно с прогрессированием протеинурии в нефротический синдром и продолжаться в течение 5–10 лет до финальной стадии.

В Европе амилоидное поражение почек считается основной причиной смерти пациентов с ювенильным ревматоидным артритом, однако в США этого осложнения не наблюдается.

Интересно отметить также, что АА–амилоид может разрушаться, резорбироваться in vivo. Это проявляется уменьшением размеров увеличенной печени или селезенки, а также уменьшением протеинурии при отсутствии соответствующей терапии вызвавшего амилоидоз заболевания.

Наконец, тот факт, что применение колхицина уменьшает интенсивность приступов и развитие амилоидоза при периодической болезни, а также в некоторых случаях снижает протеинурию и прогрессирование амилоидоза почек, указывает на важность правильной постановки диагноза амилоидоза.

Этот системный амилоидоз был описан третьим, его возникновение связано с присутствием в плазме аномального преальбумина. В норме функция преальбумина состоит в транспортировании тироксина и ретинола, который вследствие этого получил название транстиретин (TTR).

Впервые был описан при аутосомно–доминантном заболевании – периферической невропатии, возникающей в среднем и пожилом возрасте и прогрессирующей в течение следующих десятилетий с возникновением автономной невропатии и вовлечением различных органов. В основном это заболевание наблюдается у больных из Португалии. В последующем многие клинические симптомы заболевания у европейцев и американцев были ассоциированы с мутациями в гене транстиретина, приводящими к замене метионина на валин молекулы преальбумина, имеются данные о возможности других вариантов замены аминокислот. Это приводит к отложению амилоида в сердце, почках.

Исходя из локализации амилоида, выделяют 3 гистологических типа печеночного амилоидоза:

■ I тип – интралобулярный.

■ II тип – перипортальный.

■ III тип – периваскулярный, смешанный [Fried M.W., 1996].

Амилоид при интралобулярном типе сдавливает и деформирует печеночные балки, что приводит к их атрофии. Отдельные группы гепатоцитов замуровываются амилоидом и разрушаются. При II и III типах амилоидоза печени печеночные дольки сохранены, амилоид откладывается в сосудах и строме портальных трактов.

Наиболее специфичным для амилоида оказываются его анизотропия и дихроизм после окрашивания красным конго или красным сириусом. Весьма специфична вторичная флюоресценция амилоида в ультрафиолетовом свете после окраски тиофлавином Т или S. Существенное значение для уточнения локализации амилоида и степени поражения гепатоцитов имеет электронно–микроскопическое исследование. Амилоид, заполняющий пространства между гепатоцитами в виде фибриллярной массы, состоит из тонких волоконец толщиной 5–7 нм без определенной ориентации (рис. 98). Внутри этой массы можно выявить отдельные фибриллы ретикулиновых и коллагеновых волокон толщиной от 60 до 100 нм (см. рис. 98, а). Фибриллярная масса амилоида клиновидно вторгается в межклеточные пространства, сдавливая гепатоциты (см. рис. 98, б). В этом случае фибриллы амилоида имеют почти продольную ориентацию. Гепатоциты имеют вытянутую, эллипсовидную форму, а цитоплазматическая мембрана – причудливые очертания. Отдельные желчные капилляры патологически расширены, выстилающие их микроворсинки укорочены или отсутствуют. В большинстве гепатоцитов митохондрии немногочисленные, несколько набухшие, с равномерно осмиофильным матриксом. В некоторых митохондриях внутренняя мембрана митохондриальной оболочки сохраняет лишь отдельные фрагменты крист. Можно предположить, что вследствие морфологической дезорганизации своей структуры внутренняя поверхность митохондрий, ответственная за дыхательную активность, уменьшается. На электронограмме видно, что в цитоплазме гепатоцитов наряду с резко выраженной вакуолизацией расширяются канальцы и цистерны эндоплазматической сети. Отдельные цистерны эндоплазматической сети сливаются, образуя крупные вакуоли неправильной формы, разделенные узкими полосками цитоплазмы. Вследствие этой вакуолизации эндоплазматической сети часть его мембранного компонента непосредственно приближается к митохондриям, образуя как бы дополнительную оболочку. Вакуолизацию цитоплазмы гепатоцитов некоторые авторы объясняют развитием гипоксии. Гранулы гликогена в цитоплазме отсутствуют. Полиморфные ядра гепатоцитов теряют диффузное расположение хроматина, образуя глыбки и скопления под ядерной оболочкой.