Светлана Подымова - Болезни печени

Первичный рак печени встречается значительно реже, чем метастатический.

Эпидемиология. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГКЦ) составляет 90% всех первичных злокачественных опухолей печени. Это относительно редкая опухоль; в Западной Европе и Северной Америке она выявляется в 1–2 случаях на 100 000 жителей. Частота опухоли в странах Африки и Азии возрастает в 20–30 раз. Самая большая частота гепатоцеллюлярной карциномы в Мозамбике – 98 случаев на 100 000 населения.

Гепатоцеллюлярная карцинома занимает 7–е место среди раковых заболеваний у мужчин и 9–е – у женщин. В год выявляется 320 000 новых случаев заболевания.

В регионах с высокой частотой гепатоцеллюлярной карциномы соотношение среди заболевших мужчин и женщин колеблется от 4:1 до 8:1. В странах, где гепатоцеллюлярная карцинома встречается реже, это соотношение составляет 2,5:1.

В 80% гепатоцеллюлярная карцинома – это цирроз–рак печени.

При раке печени, развившемся на фоне цирроза, среди больных преобладают мужчины, они заболевают в 4–10 раз чаще, чем женщины.

Пик заболеваемости в странах Европы находится между 3–м и 4–м десятилетиями, в странах Америки – между 5–м и 6–м десятилетиями жизни.

Этиология и патогенез. Существенная роль отводится хроническим печеночным заболеваниям, связанным с вирусами гепатита В, С и алкоголизмом. Самый высокий процент развития гепатоцеллюлярной карциномы отмечен именно у этих больных.

Вирусные гепатиты В и С повышают риск развития рака печени примерно в 20 раз [Donato F. et al., 1998].

При оценке факторов риска развития ГЦК в Европе и США у 60% пациентов отмечена связь с HCV и менее чем у 15% – с HBV; у 10–30% – с употреблением алкоголя и оральных контрацептивов. В Японии гепатоцеллюлярная карцинома в 60% случаев связана с HCV, и в 10–20% – с HBV, а связь с употреблением алкоголя выявлена менее чем у 10% больных. К редким причинам относятся оральные контрацептивы и рентгеноконтрастные средства (торотраст).

В странах Африки и Юго–Восточной Азии выявлены канцерогенные микотоксины, в частности присутствие в пищевых продуктах афлатоксина.

Афлатоксины. Группа микотоксинов, продуцируемых грибами рода Aspergillus. Канцерогенное действие наиболее выражено у афлатоксина BI (AFBI). Присутствие в сыворотке ковалентно связанных комплексов альбумин – AFBI повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. В Гвинее (Западная Африка) эти комплексы присутствуют у 90% населения. AFBI подвергается метаболизму с образованием ДНК–связанных комплексов, формирующихся преимущественно с гуанином.

Патогенез гепатоцеллюлярной карциномы связан как с прямым повреждением ДНК, так и с клональной селекцией пораженных гепатоцитов в процессе митогенеза.

Вирус гепатита В. У носителей HBsAg повышен риск формирования гепатоцеллюлярной карциномы, он еще выше у носителей HBsAg и HBeAg [Ikeda К. et al., 1993]. Относительный риск зависит от географического распространения HBV–инфекции: 50–90% в регионах высокого распространения, до 50% в регионах промежуточного распространения и менее 10% в регионах низкого риска. Аккумуляция в клетках белков оболочки HBV приводит к воспалению, регенеративной гиперплазии, хромосомным аберрациям и в конечном итоге к гепатоцеллюлярной карциноме. Экспрессия HBsAg индуцирует прогрессирующие морфологические изменения, начиная с формирования участков поврежденных гепатоцитов (матово–стекловидные гепатоциты), затем доброкачественные аденомы и, наконец, гепатоцеллюлярная карцинома.

У 90% HBsAg–позитивных больных с гепатоцеллюлярной карциномой наблюдается интеграция ДНК вируса в геноме опухолевых клеток. Интеграция также выявляется у некоторых HBsAg–негативных больных. Интеграция происходит неспецифически и ведет к хромосомным аберрациям, включая транслокации, делеции и дупликации. Описаны, в частности, делеции в локусе р 53и опухолевом локусе Вильмса. Вставочные мутации приводят к активации клеточных протоонкогенов, хотя существует мало доказательств интеграции ДНК HBV в гены, ответственные за клеточный рост и дифференцировку.

Интеграция HBV может приводить к гепатоцеллюлярной карциноме путем активации клеточных генов продуктами генов интегрированной ДНК HBV. Так, HBsAg, представляющий собой серин–треониновую протеинкиназу, действует как неспецифический трансактиватор транскрипции. Он нарушает клеточный рост и дифференцировку посредством усиления фосфорилирования клеточных факторов.

Доказано влияние ряда белков HBV, например протеина X, на процессы транскрипции и активацию генов, ответственных за клеточную пролиферацию и трансформацию (c–fos, c–myc).

Вирус гепатита С. У многих больных с гепатоцеллюлярной карциномой выявляются анти–HCV и РНК HCV; последняя обнаруживается как в сыворотке, так и в ткани опухоли.

HCV–инфекция обнаруживается у 60–80% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой в Италии, Испании и Японии, где инфицированность HBV относительно низка, в то время как HBV–обусловленные ГЦК наблюдаются в регионах с экстремально высокой инфицированностью HBV (Азия, кроме Японии, Африка).

Связь HCV–инфекции с малигнизацией до конца не установлена. HCV, являясь РНК–содержащим вирусом, не может интегрироваться в геном клетки. Некоторые ядерные белки могут подавлять экспрессию клеточного роста. Развитие гепатоцеллюлярной карциномы при HCV–ассоциированном циррозе, возможно, связано с повторяющимися циклическими процессами некроза и регенерации. Риск гепатоцеллюлярной карциномы может повышаться при более агрессивном течении инфекции, в частности при инфицировании гепатитом С типа 1b. Дисплазия печеночных клеток наблюдается в 42,5% случаев HCV–инфекции.

Одним из возможных механизмов канцерогенеза при HCV–инфекции рассматривается подавление апоптоза.

Эстрогены и другие половые гормоны. Половые гормоны играют роль в регуляции пролиферации гепатоцитов. При гепатоцеллюлярной карциноме отмечается увеличение количества эстрогеновых рецепторов. Дисбаланс половых гормонов может иметь значение в гепатоканцерогенезе, особенно у больных с алкогольным циррозом. У мужчин с алкогольным циррозом выявляются эстрогенный и андрогенный дисбаланс и повышенное соотношение эстрогены/тестостерон. Длительное применение эстрогенов у человека может вызывать изменения печеночных ферментов, подобные тем, которые наблюдаются при экспериментальном канцерогенезе у животных и обусловливают развитие гепатоцеллюлярной аденомы, которая может малигнизироваться.

Хронические заболевания печени. Патогенез рака печени на фоне цирроза связан с регенераторно–пролиферативными процессами. В ходе выраженной регенерации могут возникать структуры с неограниченным злокачественным ростом. Пролиферирующие гепатоциты со своей высокой способностью к размножению служат чувствительной мишенью для канцерогенных веществ. Усиленная пролиферация гепатоцитов, наблюдающаяся при циррозе, может приводить к накоплению мутаций даже при отсутствии действия канцерогенов. Известно, что с циррозом, вне зависимости от этиологии, ассоциировано 60–90% случаев гепатоцеллюлярной карциномы.