Светлана Подымова - Болезни печени

Иммуносупрессивная терапия и осложнения. Первоначально для иммуносупрессии использовали те же препараты, что и при пересадке почек: азатиоприн и преднизолон. T.E.Starzl и соавт. применили также чужеродный антилимфоцитарный глобулин. Пересаженная печень оказалась гораздо менее иммуногенной, чем почка, поэтому для предотвращения реакции отторжения потребовались значительно меньшие дозы иммуносупрессантов. Бесконтрольное отторжение имело место менее чем у 10% больных. На фоне иммуносупрессивной терапии хорошо контролировалась реакция отторжения, но часто развивались септические осложнения. Сепсис являлся причиной смерти у 40–50% больных, умерших после пересадки печени.

Большинство современных посттрансплантационных протоколов иммуноподавляющего лечения, базируясь на использовании циклоспорина А (препарат «Сандиммун») или такролимуса (прежнее название – FR 506), включают также использование кортикостероидов и азатиоприна (имурана).

Циклоспорин А дает эффект на ранней стадии дифференцировки Т–клеток; новый иммуносупрессивный препарат такролимус имеет механизм действия, аналогичный циклоспорину А, но оказывает более сильный эффект на иммунокомпетентные клетки – блокирует продукцию ИЛ–2 Т–хелперами типа 1 и подавляет образование рецепторов к ИЛ–2 на Т–эффекторных клетках, снижая клеточный иммунный ответ, который играет активную роль в реакции отторжения трансплантата.

При сравнительной оценке результатов контролируемых клинических исследований установлена более низкая частота возникновения острого отторжения у больных, леченных такролимусом, по сравнению с циклоспорином.

Побочное действие циклоспорина и такролимуса включает нефротоксические эффекты, гиперкалиемию, гастроинтестинальную дисфункцию – тошноту, рвоту, иногда диарею.

В большинстве трансплантационных центров США используют циклоспорин А и кортикостероиды, в Европе применяют трехкомпонентное лечение, включающее наряду с циклоспорином и кортикостероидами азатиоприн. Назначение азатиоприна в составе трехкомпонентного протокола позволяет существенно снизить дозы и соответственно токсичность циклоспорина А, но повышает риск инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.

На ранних этапах иммуносупрессивной терапии преобладают бактериальные или грибковые инфекции, а позже доминируют вирусные, из которых наиболее часто наблюдается цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). Для ее профилактики вводят специфический иммуноглобулин и проводят профилактическое лечение ганцикловиром. Эффективность данных мер невысока, за исключением ситуации пересадки ЦМВ–позитивного трансплантата ЦМВ–негативному пациенту. Другие вирусные инфекции включают вирус Эпштейна–Барр, вирусы простого герпеса и опоясывающего лишая; при всех этих инфекциях эффективно применение ганцикловира (10 мг/кг).

Отторжение – это иммуноопосредованная реакция организма, направленная против антигенов трансплантата. Сроки выявления острого отторжения зависят от протокола биопсии, которого придерживаются в трансплантационном центре. Опыт показывает, что в большинстве случаев отторжение выявляется на 7–й день после трансплантации [Павлов Г.С. и др., 2003].

Острое отторжение трансплантата от низкой до умеренной степени выраженности наблюдается у 39–69% больных в зависимости от диагноза; эти показатели снижаются с введением в клиническую практику такролимуса.

Острое отторжение наблюдается чаще всего на фоне неэффективной иммуносупрессивной терапии. Характерны массивные клеточные некрозы с инфильтрацией мононуклеарными клетками портальных полей и внутридольковой паренхимы. В большинстве случаев отторжения наряду с мононуклеарной инфильтрацией портальных полей наблюдается разрушение мелких желчных протоков по типу первичного билиарного цирроза.

Сосудистые нарушения включают утолщение и склероз внутренней оболочки кровеносных сосудов, а также разрыв эластичной пластинки мелких внутрипеченочных артерий, напоминающие изменения при хроническом отторжении почки. Диагноз отторжения труден, так как клиническая картина и лабораторные данные (повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и аминотрансфераз) неспецифичны. Существенную помощь в диагностике оказывает пункционная биопсия печени. Использование последней показывает, что отторжение трансплантата имеет место чаще, чем выявляется при патологоанатомическом исследовании.

Более 90% больных с острым отторжением отвечают на один или два курса пульс–терапии кортикостероидами (1000 мг метилпреднизолона внутривенно).

Хроническое отторжение после трансплантации печени составляет 2–5% случаев. Тенденция к неуклонному снижению хронического отторжения связана с улучшением диагностики острых кризов отторжения и совершенствованием схем иммуносупрессии, что предотвращает повторные кризы.

Обсуждаются такие факторы риска хронического отторжения, как наличие эпизодов острого отторжения в анамнезе, несоответствие пола донора и реципиента, донор и реципиент носители ЦМВ по данным ПЦР, терапия азатиоприном и др.

Результаты трансплантации печени. Усовершенствование методики операции, иммуносупрессивная терапия с использованием новых иммуносупрессивных препаратов повысили выживаемость больных в ведущих центрах. В то время как в 1963–1977 гг. лишь у 28% больных, наблюдаемых T.E.Starzl и соавт., продолжительность жизни составила свыше 1 года после пересадки печени, а в течение 3–9 лет в живых оставались 13% пациентов, в конце 80–х годов выживаемость свыше 1 года наблюдалась у 50% больных, а свыше 2,5 лет – у 43% больных.

В 90–е годы адекватно подобранная медикаментозная иммуносупрессия обеспечивает хорошую функцию трансплантированной печени. Реципиенты имеют значительно большую длительность жизни, часто с возвращением к профессиональной деятельности. Пятилетняя выживаемость после пересадки печени при циррозе печени алкогольной этиологии достигает 71%. Этому способствует выполнение трансплантации в более ранних стадиях без развития алкогольного поражения других органов, отказе от приема алкоголя в течение не менее 6 мес перед операцией и после трансплантации печени в течение всей жизни.

Хорошие результаты дает трансплантация печени, выполненная по поводу первичного билиарного цирроза : 3–летняя выживаемость достигает 93,5%, 5–летняя – 70%. Хорошее качество жизни отмечается в течение 10 лет и более после операции. Именно поэтому реципиенты с ПБЦ составляют до 70% в статистиках некоторых трансплантационных центров [Ерамишанцев А.К. и др., 1997].