Александр Кудин - ВЭБ-инфекция у детей

■ вирусный капсидный антиген ( viral capsid antigen – VCA), который включает в себя комплекс белков р150, р18 и р23, из которых два последних являются иммунодоминантными.

■ ранний антиген ( Epstein–Barr early antigen – ЕВЕА), включающий белки р54 и pi38.

■ шесть ядерных антигенов ( Epstein–Barr nuclear antigen – EBNA): EBNA–1, –2, –3А, –3В, –3С и LP (leaderprotein).

■ три латентных мембранных протеина ( latent membrane protein – LMP): LMP–1, –2A и –2B.

■ и другие (в том числе пока мало охарактеризованные суперантигены ВЭБ).

При цитолитическом типе репликации экспрессируется около 100 маркеров ВЭБ.

Латентный вариант репликации вируса ассоциируется с различными клиническими проявлениями. У большинства иммунокомпетентных людей после перенесенной первичной инфекции формируется напряженный противовирусный иммунитет, на фоне которого вирус никак себя не проявляет. Это состояние расценивается как выздоровление, хотя у здоровых доноров небольшое количество клеток (примерно от 1 до 50 на миллион), в основном В–лимфоциты, несут в себе вирусную эписому. Но это – клетки с неактивированным фенотипом и отсутствием экспрессии латентных генов.

Однако у некоторых людей вирус может находиться вроде бы в латентном состоянии, но при этом некоторые его антигены экспрессируются (так называемая активная латенция). Обычно у таких пациентов спустя годы и даже десятилетия могут развиться различные ВЭБ–ассоциированные заболевания.

Вирусный капсидный антиген (VCA) и ранние антигены (ЕВЕА) являются структурными белками, на которые вырабатывается иммунитет при первичной ВЭБИ и при литической активации хронической ВЭБИ. Антиген наружной мембраны вирусной частицы gp350 участвует в связывании ее с чувствительными к вирусу клетками, несущими на своей поверхности рецептор CD 21(в первую очередь, это – В–лимфоциты).

Роль ядерных антигенов вируса в патогенезе ВЭБИ различна. Белки семейства EBNA–3 (–3А, –3В, –3С) являются главной мишенью для специфических ЦТЛ. Другой ядерный антиген (EBNA–1) наоборот защищает инфицированную клетку от действия ЦТЛ. При латентной ВЭБИ с минимальной активностью EBNA–1 поддерживает репликацию генома ВЭБ в виде эписомы. EBNA–2 играет важную роль в выживании ВЭБ(+) В–лимфоцитов. Кроме того, этот белок способен ослаблять действие интерферона на ВЭБ(+) клетки.

LMP–1 повышает выживание ВЕБ(+) В–лимфоцитов (и других инфицированных клеток) и стимулирует их пролиферацию. Повышенная устойчивость ВЭБ(+) В–лимфоцитов к апоптозу и стимуляция их пролиферации может иметь для человека ряд неблагоприятных последствий. Во–первых, такие клетки не способны к нормальному функционированию. Во–вторых, возможна поликлональная стимуляция этого пула клеток, в том числе и клонов, способных синтезировать аутоантитела. Это является одним из возможных механизмов развития аутоиммунных заболеваний на фоне ВЭБИ. В–третьих, в отдаленные сроки это может привести к развитию В–клеточной лимфопролиферативной болезни (нередко проявляющейся мапигнизацией, особенно у людей с исходным иммунодефицитом).

ВЭБ кодирует синтез интерлейкин–10–подобного белка, и LMP–1 способен индуцировать его экспрессию. Напомним, что интерлейкин–10 (ИЛ–10) является одним из основных противовоспалительных цитокинов, который подавляет активность как факторов доиммунного воспаления, так и иммунитета. Учитывая все сказанное, становится понятным, почему LMP–1 называют онкогенным протеином.

Другой вирусный белок (В 13) также способен подавлять активность противовирусного клеточного иммунитета за счет торможения выработки ИЛ–12. Этот цитокин направляет дифференцировку CD 4 +Th 0–лимфоцитов в сторону Th 1–, является сильным активатором функций NK–клеток и стимулятором функционального созревания CD 8 +цитотоксических лимфоцитов.

Роль РНК, закодированных в геноме ВЭБ, (EBER–1 и EBER–2) остается не ясной. Однако четко установлено, что они не определяются при литическом цикле инфекции и характерны только для активно–латентной формы ВЭБИ.

В литературе упоминается о существовании у ВЭБ суперантигенов (пока малоизученных). Однако действие различных суперантигенов на иммунную систему сходное: по определенному специфическому механизму они индуцируют поликлональную неспецифическую активацию Т–лимфоцитов (а также дендритных клеток). При этом возможно развитие «цитокинового взрыва» из–за выброса лимфокинов активированными лимфоцитами. С другой стороны, активированные Т–лимфоциты быстро погибают путем апоптоза (за исключением небольшого количества клеток памяти). Если при развитии специфического антиген–опосредованного иммунного ответа активируется около 0,01% Т–клеток, то под действием суперантигенов – около 10–20%. И, соответственно, такое же количество погибает. При этом могут не сохраниться даже клетки памяти, и иммунной системе тогда придется заново «учиться» распознавать определенные антигены. У детей до 15 лет это возможно, а после – уже нет. Этот механизм является одним из возможных путей формирования иммунодефицита на фоне ВЭБИ. Кроме того, суперантигены способны запускать развитие аутоиммунных заболеваний.

ВЭБ обладает тропизмом к различным клеткам, но основной мишенью для него являются В–лимфоциты и дендритные клетки, несущие на себе рецептор CD 21(или CR2–рецептор для СЗс1–компонента системы комплемента). Кроме В–лимфоцитов, могут поражаться Т–лимфоциты и NK–клетки, моноциты/макрофаги, нейтрофилы, эпителий слизистой носоглотки и протоков слюнных желез. Как и при других инфекционных заболеваниях, вызывающихся лимфотропными вирусами, исходы острой ВЭБ–инфекции (ВЭБИ) могут быть разными и являются интегративным показателем взаимодействия различных факторов. У иммунокомпетентных людей первичное инфицирование часто протекает субклинически (особенно у детей раннего возраста) и заканчивается формированием надежного противовирусного иммунитета и переходом инфекции в неактивную латентную форму с пожизненным персистированием вируса в организме человека без клинической манифестации (это и означает выздоровление). Правда, следует учитывать, что, даже при наиболее благоприятном (легком) течении острой ВЭБИ, нормализация иммунологического статуса происходит, в лучшем случае, спустя 3 месяца. Иммунологические сдвиги затрагивают все стороны доиммунного и иммунного воспалительного ответа: содержание и функциональную активность В– и Т–лимфоцитов, NK–клеток, нейтрофилов, моноцитов, уровень иммуноглобулинов, цитокиновый профиль и т. д.

Считается, что в острую фазу ВЭБИ поражается около 10–20% всех циркулирующих в периферической крови В–лимфоцитов. В периоде реконвалесценции количество инфицированных мононуклеаров периферической крови снижается, по крайней мере, на порядок. Из всех ВЭБ(+) В–лимфоцитов до 50% оказываются клетками памяти.