Александр Кудин - ВЭБ-инфекция у детей

С учетом того, что в периферической крови в каждый момент времени находится всего 0,2–2% всех лимфоцитов организма человека, можно предположить, что основным местом поражающего действия вируса являются лимфоидные органы, а в них – В–зоны (где находятся В–лимфоциты) и дендритные клетки.

Важной особенностью ВЭБ является его способность повышать выживаемость ВЭБ(+) В–лимфоцитов за счет подавления их апоптоза. При отсутствии адекватного контроля со стороны основных факторов противовирусного иммунитета (цитотоксические лимфоциты, NK–клетки, Th 1–зависимые механизмы иммунного ответа) возможна неконтролируемая пролиферация ВЭБ(+) В–лимфоцитов (т. е. клеток, несущих чужеродную генетическую информацию).

Контроль за распространением ВЭБ в организме человека, как и при большинстве других вирусных инфекций, осуществляется вначале (на доиммунном этапе) в основном системой интерферонов и NK–клетками, а затем – CD 8 +цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ) и NK–клетками.

При благоприятном течении острой ВЭБИ по мере снижения вирусной и антигенной нагрузки большая часть активированных Т–лимфоцитов, выполнивших свою функцию, погибает по механизму апоптоза, а остальные превращаются в клетки памяти.

Определенный вклад в защиту от ВЭБ вносит и гуморальный иммунитет. При первичной инфекции образуются нейтрализующие антитела к различным вирусным антигенам, которые блокируют проникновение вируса в чувствительные к нему клетки и элиминируют вирус из внеклеточного сектора.

Как уже говорилось, у большинства иммунокомпетентных людей первичное инфицирование ВЭБ заканчивается клиническим выздоровлением. При этом, в отличие от большинства других инфекций, вирус остается в организме человека пожизненно. Эффективный иммунный ответ предупреждает в будущем активацию и клиническую манифестацию ВЭБИ.

Однако в ряде случаев ВЭБ способен «ускользать» из–под иммунологического контроля. В этом случае инфекция переходит в хроническую активную или активно–латентную форму. Механизмы этого процесса сложны и многообразны.

Как и всякую лимфотропную инфекцию, ВЭБИ следует считать иммуносупрессивным заболеванием, приводящим, как минимум, к транзиторному иммунодефициту. При острой ВЭБИ наряду с В–лимфоцитами происходят существенные изменения содержания и уровня функциональной активности Т–лимфоцитов и NK–клеток. Кроме факторов адаптивного (специфического) иммунитета ВЭБ способен поражать и клетки, определяющие естественную цитотоксичность: NK–клетки, моноциты/макрофаги и нейтрофилы.

Попробуем выделить основные патогенетические механизмы, способствующие защите ВЭБ от контроля со стороны иммунной системы человека.

Существует ряд хорошо известных механизмов «ускользания» различных вирусов от действия защитных факторов организма: антигенная изменчивость, ингибирование работы системы интерферонов, поражение иммунокомпетентных клеток и нарушение их функций, стимуляция продукции иммуносупрессивных факторов, торможение синтеза наиболее важных цитокинов, действие вирусных суперантигенов и др. Многие из этих механизмов имеют место и при ВЭБИ.

Коротко выделим главные из них:

■ Нарушение содержания и функциональной активности практически всех типов клеток, участвующих в формировании противовирусного иммунитета.

■ Действие самого вируса (высокая вирусная нагрузка) и отдельных продуктов экспрессии его генов (в первую очередь, LMP–1, EBNA–1, ИЛ–10–подобный белок). Кроме того, в процессе жизнедеятельности вирус способен изменять экспрессию своих антигенов таким образом, что они перестают распознаваться специфическими цитотоксическими лимфоцитами. Существует предположение, что вирус способен изменять экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) клеток человека таким образом, что это защищает ВЭБ(+) клетки от действия факторов клеточного иммунитета. При обычном течении любой вирусной инфекции элиминация вирус–инфицированых клеток осуществляется двумя главными механизмами. Действие Т–киллеров осуществляется через аллельные варианты главного комплекса гистосовместимости HLA–A и HLA–B, которые представляют им вирусные антигены. Неинфицированные клетки экспрессируют другие варианты белков ГКГ: HLA–C и HLA–E. Распознавание этих антигенов NK–клетками защищает клетки человека от разрушения естественными киллерами. Поэтому в тех случаях, когда какой–либо вирус подавляет продукцию белков ГКГ и, тем самым, защищается от действия ЦТЛ, разрушение инфицированных клеток идет под действием NK–клеток. ВЭБ, видимо, способен подавлять экспрессию HLA–A и HLA–B и сохраняет продукцию HLA–C и HLA–E. Таким образом, вирус «уходит» от защитного действия и ЦТЛ, и NK–клеток.

■ Извращение реакций апоптоза в сторону повышения выживаемости ВЭБ(+) и гибели ВЭБ(–) клеток (в последнем случае это касается, прежде всего, участвующих в противовирусной защите Т–лимфоцитов).

■ Действие вирусных суперантигенов. (Правда, видимо, суперантиген–зависимый механизм повреждения иммунной системы «работает» не всегда. Возможно, здесь действуют какие–то дополнительные ко–факторы).

Описанные изменения со стороны иммунной системы не только позволяют вирусу «ускользнуть» от контроля со стороны защитных систем организма человека. К сожалению, развивающаяся в период острой ВЭБИ иммуносупрессия не всегда обратима. Сформировавшийся вторичный иммунодефицит (ВИД) у некоторых детей в дальнейшем может прогрессировать, и это связано не только с рассмотренными ранее механизмами. Особенностью хронической ВЭБИ (ХВЭБИ) является преимущественное поражение вирусом Т–лимфоцитов и NK–клеток, т. е. основных противовирусных эффекторных типов клеток. Поражение пула Т–лимфоцитов сопровождается значительным снижением (иногда до неопределяемого уровня) ВЭБ–специфических ЦТЛ. Кроме того, Т–лимфоциты больных ХВЭБИ подавляют способность нормальных В–лимфоцитов к продукции антител, что усугубляет и гуморальный иммунодефицит. Все это сопровождается дисбалансом цитокинового профиля.

Таким образом, транзиторный ВИД после перенесенной острой ВЭБИ затрагивает как адаптивный иммунитет (содержание и функциональную активность Т– и В–лимфоцитов), так и факторы естественной цитотоксичности (NK–клетки, моноциты/макрофаги, нейтрофилы). Эти изменения носят стойкий характер и даже при легком течении ИМ сохраняются около 3 месяцев, а при среднетяжелом и тяжелом – до года (и даже больше). Это лежит в основе повышения восприимчивости таких детей к различным инфекционным заболеваниям в течение всего этого времени. Кроме того, при затяжном характере иммунологических нарушений создаются условия для перехода ВЭБИ в хроническую форму и, в отдаленном будущем, для развития хронических ВЭБ–ассоциированных заболеваний. Об этом речь пойдет позже.