Александр Кудин - ВЭБ-инфекция у детей

ВИД – вторичный иммунодефицит

ВЭБ – вирус Эпштейна–Барра ВЭБ(+) – ВЭБ–инфицированные (клетки)

ВЭБИ – ВЭБ–инфекция (инфекция вызванная вирусом Эпштейна–Барра)

ГКГ – главный комплекс гистосовместимости (у человека – HLA)

ГФС – гемофагоцитарный синдром

ЖКТ – желудочно–кишечный тракт

ИЛ – интерлейкин

ИМ – инфекционный мононуклеоз

ЛГМ – лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)

ОКИ – острая кишечная инфекция

ОРИ – острая респираторная инфекция

ПЛПБ – посттрансплантационная лимфопролиферативная болезнь

СХУ – синдром хронической усталости

ФНО–α – фактор некроза опухолей–α

ХА ВЭБИ – хроническая активная ВЭБ–инфекция

ХВЭБИ – хроническая ВЭБ–инфекция

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ЦМВ – цитомегаловирус

ЦНС – центральная нервная система

ЦТЛ – цитотоксические лимфоциты (CD 8 +)

ЕВЕА – ранний антиген (Epstein–Barr early antigen)

EBER – РНК закодированные в геноме вируса (Epstein–Barr–encoded RNA)

EBNA – ядерный антиген (Epstein–Barr nuclear antigen)

HHV–6 – человеческий герпес–вирус 6–го типа (human herpesvirus–6)

HHV–7 – человеческий герпес–вирус 7–го типа (human herpesvirus–7)

LMP – латентный мембранный протеин (latent membrane protein) NK–клетки – естественные киллеры (natural killers)

Th – Т–хелперы (T–helper)

VCA – вирусный капсидный антиген (viral capsid antigen)

γ–ИНФ – γ–интерферон

Одной из наиболее актуальных проблем современной инфектологии являются инфекционные заболевания, которые вызываются так называемыми оппортунистическими возбудителями. С одной стороны, это связано со снижением уровня заболеваемости ранее широко распространенными заболеваниями (корь, паротитная инфекция, дифтерия и т. д.), и образовавшаяся «ниша» заполняется другими, прежде менее актуальными инфекциями. С другой стороны, увеличивается прослойка людей, имеющих какое–либо иммунодсфицитное состояние (дети со СПИДом, реципиенты трансплантантов, дети с онкологическими заболеваниями, дети с иммунными заболеваниями, вынужденные принимать иммунодспрессанты. Сюда же следует отнести трудно поддающуюся учету группу детей, вторичный иммунодефицит которых развился вследствие перенесенных инфекционных заболеваний или под действием неблагоприятных экологических факторов – радиации, токсических химических веществ). Появление и внедрение в широкую врачебную практику современных средств диагностики позволило лучше выявлять такие инфекции.

Одним из представителей большой группы оппортунистических возбудителей является вирус Эпштейна–Барра (ВЭБ). Этот вирус относится к семейству Herpesvirinae, подсемейству Gammaherpesvirinae (или иначе – герпес–вирус 4–го типа). Кроме того. ВЭБ является типичным представителем лимфотропных вирусов приматов(Lymphocryptovinis).

Открытие этого вируса явилось результатом работы различных ученых Первый шаг на пути к этому открытию сделал Denis Burkitt, который в 50–х – начале 60–х гг. прошлого века работал в одном из госпиталей Уганды. Он впервые описал вариант быстро растущей опухоли лицевых костей черепа (в первую очередь, верхней челюсти и орбиты) у детей. Это была одна из разновидностей лимфом, которая впоследствии получила его имя. Ученый обратил внимание на то, что этот новый вариант опухоли встречался значительно чаще в 10 странах центральной Африки, где был высокий уровень заболеваемости малярией («страны малярийного пояса»). Поэтому врач предположил, что возможной причиной развития опухоли является какой–то неизвестный инфекционный агент, который передается при укусе комара. В 1964 г. канадские патоморфологи М. Anthony Epstein, Bert Achong и Yvonne Вагт в перевиваемой культуре опухолевых клеток больного лимфомой Беркитта с помощью электронной микроскопии обнаружили вирусные частицы, напоминающие вирус герпеса Ни один из известных в то время человеческих герпес–вирусов (вирус простого герпеса 1–го и 2–го типа и Varicella zoster virus) не отвечали характеристикам нового вируса.

Ядро вируса содержит двунитчатую ДНК (объемом 172 kb), кодирующую около 100 различных веществ. Вирусный геном покрыт капсидом, состоящим из 162 капсомеров. Капсид имеет форму икосаэдра (как и у других герпес–вирусов) и покрыт липидным бислоем, материал для которого вирус «заимствует» у клетки–хозяина. Синтез вирусной ДНК и сборка вирусного капсида происходят в ядре клетки. Наружная мембрана вирусной частицы формируется из белков и липидов клетки–хозяина и вирусных гликопротеинов, которые являются рецепторами вируса, и к которым, при развитии иммунного ответа, вырабатываются нейтрализующие антитела. Наиболее известным из них является гликопротеин gp350, который определяет тропность вируса.

В зависимости от типа жизненного цикла ДНК вируса может быть представлена в двух формах: линейной и в виде эписомы. Обе эти формы реплицируются в ядре клетки–хозяина. При продуктивной (литической) инфекции, когда идет активная репликация ВЭБ с разрушением инфицированной клетки (если вирус ее покидает), ДНК вируса имеет линейную структуру. При цитолитическом цикле развития вирус индуцирует экспрессию как собственных ранних антигенов, так и генов клетки–хозяина, продукты которых участвуют в репликации вируса. Такой тип репликации ВЭБ имеет место при острой ВЭБ–инфекции (ВЭБИ) и активации хронической ВЭБИ.

Молекулярной основой латентной инфекции является эписома. В этом случае ДНК замкнута в кольцо. Такой тип генома характерен для ВЭБ–инфицированных (ВЭБ(+)) В–лимфоцитов. Даже при первичном инфицировании вирусом В–лимфоцитов, в них, практически, не развивается литический тип репликации, а изначально ДНК вируса замыкается в эписому и в последующем реплицируется в таком виде синхронно с пролиферацией инфицированной клетки. Поэтому гибель ВЭБ(+) В–лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием факторов противовирусного иммунитета, в первую очередь – цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). Крайне редко, но возможна интеграция вирусного генома в геном клетки–хозяина, что значительно повышает вероятность мутаций и, как следствие, малигнизации.

При цитолитической репликации маркерами ВЭБ–инфекции (ВЭБИ) являются:

■ вирусная ДНК–полимераза (при латентной инфекции вирус для репликации использует ДНК–полимеразу клетки–хозяина).

■ фактор процессинга.

■ хеликаза.

■ примаза.

■ рибонуклеотид редуктаза.

■ тимидинкиназа (наличие этого фермента объясняет возможность эффективного подавления цитолитического – но не латентного! – типа репликации вируса такими противовирусными препаратами, как ацикловир, валацикловир и т. д.).