Валерий Семенов - Вирусные гепатиты А, Е, В, D, С у военнослужащих

Обнаружение HBeAg в крови не проводится в связи с тем, что в свободной форме он в крови не циркулирует. Определение антител к HBeAg класса IgM имеет важное клиническое значение, так как свидетельствует об активной репликации HBV. Для обнаружения HBeAg и антител к нему применяются различные варианты твердофазного иммуноанализа (иммуноферментный, радиоиммунный, химиолюминисцентный).

Система HBeAg – анти–HBe была открыта шведским исследователем Ларсом Магниусом в 1972 г. В настоящее время обнаружение HBeAg и антител к нему является крайне важным в связи с существованием мутантных форм ВГВ. Появление HBeAg в крови пациентов гепатитом В указывает на активную репликацию ВГВ, а исчезновение его и появление антител обычно соответствует окончанию репликативной активности при инфицировании HBeAg–позитивным («диким») штаммом вируса. Отсутствие HBeAg при наличие других маркеров репликации (ДНК ВГВ) и повышение аланиновой трансаминазы указывает на инфицирование pre–core–мутантным (HBeAg–негативным) штаммом ВГВ.

В настоящее время широкое распространение получили амплификационные методы детекции ДНК ВГВ, чувствительность которых составляет 0,001 пг/мл, что соответствует 4·10 2копий в 1 мл. «Real–time RT PCR» позволяет надежно и быстро определять ДНК HBV в качественном и количественном вариантах. Преимущество метода обеспечивается возможностью динамической оценки накопления продуктов амплификации, количество которых напрямую зависит от числа копий исследуемой ДНК ВГВ. Предел чувствительности данного метода соответствует величине 3,73·10 2копий/мл.

Пациентам с хроническим гепатитом В главным образом лечение проводят в амбулаторных условиях. Необходимость в госпитализации возникает при установлении диагноза, обострениях и в терминальную фазу болезни при развитии прогрессирующей печеночной недостаточности.

При хроническом гепатите В репликативного типа приоритетным направлением является противовирусная терапия, приводящая к подавлению активной репликации HBV. При хроническом гепатите В интегративного типа основную задачу в значительной мере составляют предупредительные мероприятия, исключающие возможность активизации инфекционного процесса. При обоих типах хронического гепатита В необходим морфологический контроль биоптатов печени, прежде всего для своевременного выявления формирования цирроза печени и уточнения необходимых лечебных мероприятий.

Основная цель лечения хронического гепатита В – профилактика прогрессирующего поражения печени с развитием ЦП и ГЦК, что возможно при условии стойкого подавления репликативной активности вируса и означает исчезновение ДНК ВГВ из сыворотки крови. В настоящее время среди суррогатных маркёров эффективности лечения также рассматривают нормализацию АлАТ и АсАТ, улучшение гистологической картины, клиренс или сероконверсию HBeAg (для HBeAg–позитивных пациентов). С этой целью применяют аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Механизм действия этих препаратов основан главным образом на структурном сходстве с естественными нуклеозидами/нуклеотидами (ложные медиаторы), что позволяет им встраиваться в синтезируемую вирусом при своем размножении цепь РНК или ДНК и блокировать дальнейшее построение молекулы вируса. Препараты назначаются внутрь (1 таблетка в сутки).

В настоящее время для лечения пациентов хроническим гепатитом В доступны шесть аналогов нуклеозидов (ламивудин, телбивудин, эмтрицитабин, энтекавир) и нуклеотидов (адефовир, тенофовир).

Основным недостатком использования аналогов нуклеозидов/нуклеотидов является формирование резистентности вируса в процессе лечения. Среди препаратов этой группы энтекавир и тенофовир являются наиболее эффективными ингибиторами вируса гепатита В с низким риском развития резистентности (менее 1,5% через 6 лет терапии), что позволяет рекомендовать их в качестве препаратов выбора при проведении монотерапии.

Аналоги нуклеозидов/ нуклеотидов ингибируют РНК–зависимую ДНК–полимеразу (обратную транскриптазу) ВГВ, встраиваясь в вирусный геном в процессе обратной транскрипции, и таким образом подавляют вирусную репликацию. При возникновении некоторых точечных мутаций в гене полимеразы ВГВ (мутаций устойчивости) аналоги нуклеозидов/нуклеотидов теряют способность встраиваться в растущую цепь ДНК вследствие конформационного изменения локуса связывания фермента. Мутации устойчивости обозначаются номером позиции аминокислоты в домене обратной транскриптазы, причем аминокислота дикого типа указывается слева от номера, а вариант мутации устойчивости – справа. Например, M204I – замена метионина (М), аминокислоты дикого типа, в 204 положении домена обратной транскриптазы на аминокислоту изолейцин (1), наличие которой в данной позиции связано с возникновением мутации лекарственной устойчивости. Риск развития резистентности значительно отличается для разных препаратов. Перед началом ПВТ исследование на наличие мутаций резистентности рекомендуется только в случае, если пациент ранее уже получал препараты из группы аналогов нуклеозидов или нуклеотидов и лечение оказалось неэффективным или было прервано по другим причинам. В ходе противовирусного лечения данное исследование рекомендуется, если наблюдаются признаки первичной резистентности или вирусологического прорыва.

Энтекавир назначают перорально 0,5 мг/сутки пациентам, ранее не получавшим аналоги нуклеозидов и 1,0 мг/сутки при наличии резистентности к ламивудину или телбивудину, у таких пациентов риск развития резистентности к энтекавиру составляет 6–15% через 1–2 года терапии.

Тенофовир назначают перорально в дозе 300 мг/сутки. Данные об эффективности и безопасности применения препарата не достаточны. Безопасность и переносимость энтекавира и тенофовира мало изучена.

Наиболее экономически доступный препарат ламивудин, который является аналогом цитозина (фосфорилируется в трифосфат), встраивается в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Ламивудин назначается перорально в дозе 100 мг/сутки. Детям до 12 лет в суточной дозе 3 мг/кг массы тела.

Препараты характеризуются хорошим профилем безопасности. Побочные эффекты (недомогание, головная боль, тошнота, повышение температуры, лейкопения, депрессивный синдром) наблюдаются у 1–5% пациентов.

У пациентов, которые получают ламивудин, уменьшается степень фиброза, улучшаются серологические показатели сероконверсии, в частности исчезает HBeAg, не определяется уровень ДНК HBV (16%), отмечается наивысшая супрессия ДНК HBV (снижение на 98% на 52–й неделе лечения) и продолжительный период нормализации уровня биохимической активности. Однако ламивудин характеризуется очень высоким риском развития генетической резистентности за счет возникающих точечных мутаций ДНК–полимеразы HBV. Резистентность формируется у 24–39% пациентов в течение первых двух лет терапии.