Валерий Семенов - Вирусные гепатиты А, Е, В, D, С у военнослужащих

Эти препараты, называемые противовирусные препараты прямого действия (ПППД), ориентированы на три важных мишени генома ВГС:

■ протеаза NS3/4A.

■ NS5A.

■ NS5B.

РНК–зависимая полимераза. Эти препараты привели к возникновению более устойчивого вирусологического ответа, чем интерферон–ориентированные схемы, они короче по длительности лечения, принимаются перорально и имеют меньше побочных эффектов. Отдельные ПППД варьируются по терапевтической эффективности, генотипической эффективности, побочным эффектам и лекарственному взаимодействию (ВЛС), и должны быть использованы в комбинации с по меньшей мере еще одним ПППД.

ПППД первого поколения, были ингибиторы протеазы боцепревир и телапревир, которые принимались совместно с интерфероном и рибавирином. Тем не менее, они были эффективны только в лечении пациентов с генотипом 1 инфекции; более того, они вызывали частые и иногда серьезные побочные эффекты, особенно у лиц с более серьезной стадией заболевания. Второе поколение ПППД имеет более высокий уровень УВО, является более безопасным и может быть использовано в комбинации, что позволяет избежать использования интерферона и рибавирина. Поэтому они называются безинтерфероновой схемой лечения.

Сочетание двух или трех подгрупп ПППД приводит к хорошей эффективности в целом.

В настоящее время восемь отдельных ПППД одобрены для лечения пациентов с ГС:

■ асунапревир.

■ даклатасвир.

■ софосбувир.

■ ледипасвир.

■ омбитасвир.

■ паритапревир.

■ дасабувир.

■ симепревир.

Асунапревир является ингибитором протеазы и применяется в основном в сочетании с даклатасвиром для пациентов с lb генотипом инфекции.

Даклатасвир является ингибитором NS5A, определенным в качестве ежедневной схемы лечения в сочетании с софосбувиром с/без скорректированными по весу дозировками рибавирина для пациентов, инфицированных генотипами 1–4. Даклатасвир продемонстрировал безопасность и эффективность в сочетании с софосбувиром, в том числе у пациентов с декомпенсированной болезнью печени, пациентов после трансплантации печени и коинфекцией ВИЧ/ВГС, и может использоваться без коррекции дозы для лиц с почечной недостаточностью. Так как даклатасвир практически не взаимодействует с лекарственными препаратами, его можно безопасно вводить при опиоидной заместительной терапии (ОЗТ), однако в отдельных случаях необходима корректировка дозы при назначении пациентам при APT ВИЧ–инфекции.

Ледипасвир – это ингибитор NS5A, который назначается с софосбувиром. Он проявляет хорошую эффективность при использовании у пациентов, инфицированных генотипами 1, 4, 5 и 6, а также в случае декомпенсированного заболевания печени. Он может изменять активность при применении пациентами ряда лекарственных препаратов. Важным фактором является то, что при применении ледипасвира требуется низкий уровень pH желудочного сока для лучшей фармакокинетики, и поэтому его следует с осторожностью назначать при антикислотных терапиях, что может уменьшить всасывание.

Некоторые антиретровирусные (АРВ) препараты при ВИЧ–инфекции должны использоваться с осторожностью, в частности, схемы лечения, содержащие тенофовир в сочетании с некоторыми другими АРВ–препаратами.

Паритапревир, ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром, и омбитасвир, ингибитор NS5A, эффективны для лечения лиц, инфицированных генотипом 4.

Пациентам, инфицированным генотипом 1, возможно применение омбитасвира с обязательным наличием ингибитора NS5B дасабувира.

Софосбувир следует назначать в дозе 400 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Примерно 80% софосбувира выводятся почками с мочой, 15% – через кишечник. Основной метаболит, выделяемый с мочой, – это дефосфорилированный нуклеозидный метаболит GS–331007 (78%); 3,5% принятого препарата выделяются в неизмененном виде. Эти показатели свидетельствуют о том, что основным путем выведения GS–331007 служит почечный клиренс, причем в большей части путем активной секреции. В настоящее время не существует рекомендованной дозы для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] < 30 мл/мин/1,73 м 2) или с терминальной стадией почечной недостаточности в связи с более высокой (почти в 20 раз) степенью системного воздействия GS–331007. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности системное воздействие софосбувира значимо не меняется, у пациентов с умеренной почечной недостаточностью оно повышается в 2,3 раза. Прием софосбувира в течение 12–14 нед. хорошо переносится. Чаще всего (> 20% случаев) при комбинации софосбувира с рибавирином встречаются такие нежелательные явления, как головная боль и утомляемость, а при комбинации с PegIFN–α и рибавирином – утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия. Отмечается также клинически незначимое повышение активности креатинкиназы, амилазы и липазы. Софосбувир не метаболизируется с участием цитохрома Р 450, но переносится Р–гликопротеидом (P–gp). Препараты, являющиеся высокоактивными индукторами P–gp, в значительной степени снижают концентрацию софосбувира в плазме и могут привести к снижению терапевтического эффекта. Поэтому софосбувир не следует принимать совместно с другими известными стимуляторами P–gp: рифампином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем.

Софосбувир и ледипасвир доступны в виде комбинированного препарата, содержащего 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира в одной таблетке. Рекомендуемая доза для приема – 1 таблетка в день независимо от приема пищи. Основной путь элиминации ледипасвира – выделение с желчью, почечная экскреция минимальна (примерно 1%), тогда как софосбувир, как отмечалось выше, выводится преимущественно почками. Средний период полувыведения софосбувира и его основного метаболита GS–3310007 после приема софосбувира или ледипасвира составляет 0,5 и 27 ч соответственно. Ни один из этих препаратов не является субстратом для транспортеров печеночного захвата; GS–3310007 не является субстратом для транспортеров почечного захвата. Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) ледипасвира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и у лиц из контрольной группы с нормальной функцией печени одинакова. Популяционный анализ фармакокинетики у HCV–позитивных пациентов показал, что цирроз (в т. ч. декомпенсированный) не оказывает клинически значимого влияния на AUC ледипасвира. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью корректировка дозы софосбувира и ледипасвира не требуется. Данных о безопасности комбинации софосбувира и ледипасвира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин/1,73 м 2) или пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и нуждающихся в гемодиализе нет. Из нежелательных реакций при приеме данной комбинации чаще всего возникает головная боль и утомляемость. Оба препарата (ледипасвир и софосбувир) транспортируются P–gp и белком устойчивости рака молочной железы (breast cancer resistant protein, BCRP), поэтому применение любых препаратов, являющихся активными индукторами P–gp, будет снижать концентрацию в плазме не только софосбувира, но и ледипасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта.