Валерий Семенов - Вирусные гепатиты А, Е, В, D, С у военнослужащих

Один из факторов взаимодействия с ледипасвиром – ингибирование P–gp и/или BCRP, т. е. ледипасвир может повышать всасывание других препаратов в кишечнике. В связи с этим следует соблюдать меры предосторожности при использовании таких общеизвестных субстратов для P–gp, как дигоксин и дабигатран, а также, возможно, и других препаратов, которые частично переносятся этими белками (например, алискреин, амлодипин, бупренорфин, карведилол, циклоспорин).

Совместный прием амиодарона (и, возможно, дронедарона) с софосбувиром/ледипасвиром противопоказан из–за серьезного риска клинически значимой брадикардии. Применение розувастатина также не рекомендуется (из–за ингибирования ледипасвиром транспортных полипептидов органических анионов, ОАТР). Не исключены взаимодействия и с другими статинами. Необходимо следить за проявлениями у пациента побочных эффектов статинов. Поскольку растворимость ледипасвира при повышении pH снижается, препараты, повышающие pH желудочного сока (антациды, антагонисты Н 2–рецепторов, ингибиторы протонной помпы), могут снижать концентрацию ледипасвира. Антагонисты Н 2–рецепторов можно принимать одновременно с ледипасвиром или с промежутком между приемами 12 ч в дозе, не превышающей 40 мг фамотидина, а ингибиторы протонной помпы можно применять одновременно с ледипасвиром в дозе, эквивалентной 20 мг омепразола. Ледипасвир/софосбувир можно принимать совместно с любыми антиретровирусными препаратами. Однако вследствие повышения концентрации тенофовира в присутствии фармакокинетического усилителя (ритонавир или кобицистат) в схеме антиретровирусной терапии эти комбинации (т. е. атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат – все в сочетании с тенофовиром/эмтрицитабином) следует применять с осторожностью, с частым контролем функции почек, если недоступны альтернативные варианты лечения.

Симепревир следует назначать в дозе 150 мг (1 капсула) 1 раз в сутки. Этот препарат активно связывается с белками плазмы (> 99,9%), главным образом с альбумином. Симепревир подвергается окислительному метаболизму с участием CYP3A печени. Выделяется с желчью. Выделение почками несущественно. Среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии у лиц без ХГС с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлда–Пью) в 2,4 раза выше, у лиц без ХГС с тяжелой печеночной недостаточностью – в 5,2 раза выше (класс С по шкале Чайлда–Пью). У данной группы наблюдается существенно более высокое системное воздействие симепревира, поэтому этим пациентам он не рекомендован. В случае почечной недостаточности легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы симепревира не требуется. Безопасность и эффективность симепревира у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, в т. ч. находящихся на диализе, не изучены. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками, выведение существенного количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно. Среди побочных реакций, встречавшихся с частотой не менее чем на 3% выше у пациентов, получающих симепревир в сочетании с PegIFN–α и рибавирином, наблюдается сыпь (в т. ч. фоточувствительность), зуд и тошнота. Симепревир является ингибитором ОАТР1В1 и MRP2. Этим можно объяснить развитие в 10% случаев легкой формы транзиторной гипербилирубинемии, которая не сопровождается изменениями других параметров печени. Поскольку CYP3A4 – основной фермент, участвующий в метаболизме симепревира, не рекомендуется назначать данный препарат совместно с веществами, являющимися умеренными или сильными индукторами либо ингибиторами CYP3A4, т. к. это может привести к значимому снижению или повышению концентрации симепревира. Пациентам, получающим симепревир, противопоказан ряд соединений, в т. ч. противосудорожные средства (карбамазепин, оксарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), антимикобактериальные препараты (рифампин, рифабутин, рифапентин), противогрибковые препараты системного действия (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), дексаметазон системного действия, цизаприд, травы (расторопша, зверобой) и ряд антиретровирусных препаратов, включая схемы на основе кобицистата, эфавиренза, этравирина, невирапина, ритонавира и любого ингибитора протеазы ВИЧ (усиленного или нет ритонавиром). Ралтегравир, маравирок, рилпивирин, тенофовир, эмтрицитабин, ламивудин и абакавир не взаимодействуют с симепревиром, их можно безопасно использовать у пациентов, получающих этот препарат. Применение некоторых антиаритмических средств, варфарина, блокаторов кальциевых каналов, ГМГ–КоА редуктазы и седативных средств/транквилизаторов требует коррекции дозы симепревира. При использовании симепревира в сочетании с иммунодепрессантами, такими как сиролимус и такролимус, коррекция дозы симепревира не требуется, однако необходимо проводить периодический мониторинг концентрации иммунодепрессанта в крови. Применение симепревира с циклоспорином сопровождалось значительным повышением концентрации симепревира в плазме (в результате ингибирования транспортеров печеночного захвата), поэтому совместный прием этих препаратов не рекомендуется.

Даклатасвир следует назначать в дозе 60 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки или, при необходимости коррекции дозы, 30 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Примерно 90% даклатасвира выводятся с калом (половина – в неизменном виде), менее 10% препарата выделяются с мочой (преимущественно в неизмененном виде). Печеночная недостаточность не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию свободного даклатасвира. Таким образом, пациентам с печеночной недостаточностью легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степени коррекция дозы даклатасвира не требуется. Показатель AUC, рассчитанный для несвязанного даклатасвира, у лиц с клиренсом креатинина 60,30 и 15 мл/мин – соответственно на 18, 39 и 51% выше, чем у лиц с нормальной функцией почек. У пациентов, нуждающихся в гемодиализе, отмечается увеличение AUC даклатасвира на 27%, несвязанного даклатасвира – на 20% по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Таким образом, независимо от степени почечной недостаточности коррекция дозы даклатасвира не требуется. Среди побочных эффектов даклатасвира чаще всего отмечается утомляемость, головная боль и тошнота. Даклатасвир служит субстратом для CYP3A, а также субстратом и ингибитором P–gp. Кроме того, он является ингибитором ОАТР1В1 и BCRP. Совместное назначение даклатасвира с препаратами, которые сильно индуцируют CYP3A4 и P–gp, вследствие чего снижают концентрацию даклатасвира, противопоказано. К ним относятся противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин, фенобарбитал), антимикобактериальные препараты (рифампицин, рифабутин, рифапентин), дексаметазон системного действия и зверобой. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают уровень даклатасвира в плазме, вследствие чего рекомендуется коррекция дозы даклатасвира. Если пациент получает антиретровирусную терапию с использованием схем с атазанавиром/ритонавиром и кобицистатом, дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки. Дозу даклатасвира также следует снизить до 30 мг при сочетании с антибактериальными (кларитромицин, телитромицин, эритромицин) и противогрибковыми (кетоконазол, итраконазол, позаконазол и вориконазол) средствами.